由Block-HF臨床試驗看心室同步化治療的進展

劉蓮蓮 綜述，李廣平 審校

（天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津心臟病學研究所，天津300211）

綜述

由Block-HF臨床試驗看心室同步化治療的進展

劉蓮蓮 綜述，李廣平 審校

（天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津心臟病學研究所，天津300211）

心臟再同步化治療；右室起搏；QRS波群

盡管心力衰竭的藥物治療不斷發(fā)展，但其發(fā)病率和死亡率仍然很高，仍是60歲以上老年人最主要的死亡原因之一。近十幾年來，心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)得到較廣的應(yīng)用，CRT在治療左束支阻滯的寬QRS波的心力衰竭患者中發(fā)揮了有益作用。心室失同步主要發(fā)生在QRS波增寬，特別是左束支阻滯的患者，但部分窄QRS波的患者也可能存在失同步。心室失同步使心臟失去同向收縮，室間隔收縮提前，左室游離壁收縮延遲，舒張期充盈時間縮短，左室舒張末壓力升高，射血分數(shù)（LVEF）下降，心輸出量減少。本文結(jié)合CRT的進展和Block-HF試驗，對CRT的應(yīng)用做一綜述。

1 CRT的定義與適應(yīng)征

CRT是通過雙心室起搏的方式治療心室收縮不同步的心力衰竭患者。重度心衰患者多存在心室收縮的不同步，CRT在傳統(tǒng)的雙腔起搏（右心房和右心室）讓心房心室按順序起搏的基礎(chǔ)上增加了左室起搏。收縮性功能不全的心力衰竭患者中，寬QRS的患者多存在室間或室內(nèi)傳導障礙，心室收縮時，出現(xiàn)室內(nèi)或室間失同步。進行性的左室擴大和收縮力下降使二尖瓣環(huán)擴張，造成二尖瓣返流。二尖瓣乳頭肌和周圍心肌收縮失同步又加重二尖瓣返流。左室起搏電極經(jīng)右房的冠狀靜脈竇開口，進入冠狀靜脈左室后壁或側(cè)壁支起搏左室，同時起搏右心室，通過多部位起搏恢復心室同步收縮，減少二尖瓣返流。對于心衰伴心室失同步的患者，這種治療可以改善患者的心臟功能，提高運動耐量以及生活質(zhì)量，同時顯示出逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的作用[1]。既往臨床研究結(jié)果已證實，CRT不僅能有效改善心衰患者的心功能，逆轉(zhuǎn)左心室重塑，還可顯著降低其再住院率及病死率[2-3]。雖然CRT可能會降低心衰患者的死亡率，但是不影響心臟性猝死[4]。而CRT-D可能通過防止心臟性猝死而降低總死亡率[5]。根據(jù)國內(nèi)外循證醫(yī)學的新證據(jù)及近幾年發(fā)表的最新研究，再結(jié)合國內(nèi)的臨床實踐經(jīng)驗制定了2014年中國心力衰竭診斷及治療指南[6]，2014年的CRT指南中，心功能條件放寬，由NYHA分級III～IV級擴展到NYHAII級，左心室射血分數(shù)≤35%。但對QRS寬度及形態(tài)有更嚴格的限制，強調(diào)左束支阻滯圖形與QRS時限。要求在選取CRT治療決策前，嚴格遵守指南有3～6個月的標準最優(yōu)藥物治療，如果心功能仍無顯著性改善可考慮CRT治療。

2 CRT起搏與傳統(tǒng)右室起搏的比較

心臟起搏是治療高度房室傳導阻滯以及有癥狀的房室傳導阻滯的主要措施，其主要目的是恢復心臟的興奮性，控制起搏節(jié)律。右室起搏在治療房室傳導阻滯心力衰竭患者時恢復了其心室收縮功能，但最近的研究發(fā)現(xiàn)右室起搏會加重房室傳導阻滯伴左室收縮功能不全患者的心衰進程。DAVID試驗[7]第一次清楚地表明了慢性右心室起搏的不利影響，其包括加重左心室功能不全、增加心臟衰竭住院率及死亡率。右心室起搏恢復了房室傳導阻滯患者足夠的心率，但高比例的右心室尖起搏可促進左室收縮功能障礙[8]。雙心室起搏可以降低房室傳導阻滯及收縮功能不全患者的死亡率、住院率并可逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)[9]。

COMPANION研究[10]入選1 520例NYHA III或IV級的心衰患者，入選前12個月內(nèi)至少因心力衰竭住院治療1次。這些患者心電圖的QRS波時限＞120 ms，LVEF≤35%，并且根據(jù)病情已經(jīng)接受了最優(yōu)化的藥物治療。該研究排除了符合植入起搏器或者ICD適應(yīng)征的患者。入組患者隨機分為：藥物治療組、藥物+CRT組和藥物+CRT-D組。以全因死亡率或任何原因的首次住院為復合一級終點，當患者符合上述兩項標準之一時，即達到復合終點。該研究發(fā)現(xiàn)，CRT和CRT-D都能使患者達到復合終點的風險降低20%。此外，與單獨藥物治療相比，CRT降低全因死亡率24%（P=0.059），CRT-D降低全因死亡率36%（P=0.003）。

COMPANION研究是較大規(guī)模的CRT研究，其研究結(jié)果表明CRT和CRT-D都可以降低多數(shù)有癥狀心衰患者的發(fā)病率和病死率。然而，由于該研究采用了CRT和CRT-D，因此很難區(qū)分其降低死亡率的效益應(yīng)歸功于CRT還是除顫功能，抑或是二者聯(lián)合作用。但是，COMPANION研究結(jié)果進一步分析顯示，CRT和CRT-D對一級終點的作用相近，除顫功能并未扮演重要角色。單獨分析死亡率時，CRTD的效果優(yōu)于CRT。CRT降低死亡率24%，兩者之間沒有顯著性差異（P=0.059）。

3 Block-HF試驗及其啟示

BLOCK-HF[11]的一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗共入選了1 636名需要起搏治療的房室傳導阻滯、左室功能不全（LVEF≤50%）、輕至中度心衰（NYHA心功能I～III級）患者，來自世界150個中心。關(guān)于BLOCK-HF試驗，其在心臟再同步化治療方面做的臨床研究給我們帶來了很多循證醫(yī)學時代關(guān)于CRT的理念，對指導CRT的發(fā)展做了很大的貢獻。該試驗將需要永久起搏治療并且成功植入CRT（有或者無ICD裝置）的房室傳導阻滯伴左室功能不全患者隨機分配到雙室起搏組或右室起搏組，平均至少隨訪6個月，比較雙心室起搏治療與右心室起搏治療臨床終點事件的差異。該試驗的一級終點事件包括全因死亡、心力衰竭相關(guān)的緊急處理及左室收縮末容積指數(shù)（LVESVI）增加≥15%。成功植入雙室起搏器或者右室起搏器患者繼續(xù)接受最初的最佳藥物治療。BLOCK-HF的結(jié)果顯示雙室起搏在治療房室傳導阻滯、左室功能不全（LVEF≤50%）、輕至中度心衰（NYHA心功能I～III級）患者優(yōu)于右室起搏。

發(fā)表在2013年4月刊的《新英格蘭》雜志[12]的一篇文章，介紹了BLOCK-HF另一項大規(guī)模的臨床試驗，其目的是比較在CRT中，雙心室起搏治療與右心室起搏治療的利弊、預(yù)后及臨床意義。共計有房室傳導阻滯、NYHA I～III級、LVEF≤50%的918名患者入選，經(jīng)篩選共有227名病人被剔除，691名患者進入了這項平均隨訪期為37個月的隨機、對照試驗。349名患者分入雙心室起搏治療組，安裝了雙心室起搏器；342名病人分入右室起搏治療組，如果患者有ICD的適應(yīng)征，同時給予安裝ICD治療。一級觀察終點包括任何原因的死亡、需要靜脈治療的緊急處理隨訪及LVSEVI增加≥15%；二級觀察終點包括綜合各種原因?qū)е碌乃劳黾耙蛐乃ザ钃尵戎委熁蛉朐褐委煛＝Y(jié)果表明，一級觀察終點的發(fā)生率，雙心室起搏治療組為160/349（45.8%），而右室起搏治療組為190/342（55.6%，P<0.05），而植入ICD治療亞組與起搏治療組結(jié)果相似，無明顯差異。研究提示在治療房室傳導阻滯、NYHA I～III級、LVEF≤50%患者時，雙室起搏優(yōu)于右室起搏。

但研究顯示，在接受CRT治療出現(xiàn)一級觀察終點事件，LVSEVI平均增加35.3%；二級觀察終點結(jié)果與一級終點一致；在死亡率、住院率等方面，兩組有顯著的差異，雙心室起搏治療組明顯優(yōu)于右室起搏治療組，但值得注意的是對于三度房室傳導阻滯的患者并無明顯改變。此外，輕中度心衰或左室收縮功能不全的病人預(yù)后較好，兩組治療后發(fā)現(xiàn)心臟射血分數(shù)改善不明顯，提示左室起搏治療的益處可能與LVEF并無密切的關(guān)系。在有房室傳導阻滯的患者中，雙室起搏治療能幫助患者心臟收縮功能的留存。

2015年發(fā)表的BLOCK-HF最近的一項臨床試驗[13]最終對624名NYHA分級I～III級、LVEF≤50%的房室傳導阻滯患者進行了評估。隨機分為雙心室起搏治療組與右室起搏治療組。利用超聲等儀器分別在植入起搏器30～60 d后進行評價，并在第6、12、18、24個月分別再收集數(shù)據(jù)。主要的觀測指標包括LVEF、LVESVI、LVEDVI(左心室舒張末期容積指數(shù)）、LVEDD(左心室舒張末期內(nèi)徑）、LVmass（左心室重量）、IVMD（心室內(nèi)機械延遲）、E/A比值、CI（心指數(shù)）、MR（二尖瓣反流）。目前這些指標均是有力的評價心室功能的指標，也同樣是CRT治療預(yù)后的判斷標準之一。

已經(jīng)有很多研究證明接受雙室起搏治療的患者確良LVESVI會降低[14-16]。該試驗研究亦顯示雙室起搏與右室起搏在LVESVI和LVEDVI指標上有統(tǒng)計學意義。在隨訪期間雙室起搏治療組患者的LVESVI平均降低6～8.8 mL/m2，而右室起搏治療組的LVESVI基本上沒發(fā)生變化；雙室起搏治療組患者的LVEDVI平均降6.2～9.8 mL/m2，而右室起搏治療組的LVEDVI平均降低僅0.1～1.1 mL/m2；LVEDD在雙心室起搏治療組平均減小0.1 cm，而右室起搏治療組無變化；LVmass在雙室起搏治療組患者平均下降8.4～19.4 g,而右室起搏治療組平均降低4.2～7.2 g，在隨訪的第12、24個月表現(xiàn)出更明顯的差異；雙室起搏治療組患者的IVMD在隨訪的整個24個月中縮短，且明顯優(yōu)于右室起搏治療組；在E/A比值、MR方面，兩組在24個月的隨診中變化程度相似。另一值得注意是，在亞組觀察中，有房顫病史的患者MR在雙室起搏治療組平均下降2.21%～4.53%，而右室起搏治療組下降范圍在0.14%～1.33%。而對于無房顫病史的患者，雙室起搏治療組患者MR變化由下降0.35%到增加1.14%，而右室起搏治療組平均增加1%～2%。BLOCK-HF試驗這次詳細的超聲心動圖分析有重要的臨床意義，再一次支持雙室起搏治療心衰伴有房室傳導阻滯患者優(yōu)于單純右室起搏。它能夠明顯降低左心室容積指數(shù)與IVMD，增加LVEF，同時逆轉(zhuǎn)心室重塑，而右室起搏治療作用較弱。另外，還發(fā)現(xiàn)LVESVI是預(yù)測死亡或心衰入院治療的有力指標。

4 QRS時限在心室同步化治療中的意義

QRS波群反映心室除極的全過程，正常成年人QRS時間小于120 ms，多數(shù)在60～110 ms。目前指南定義≥120 ms的QRS波為寬QRS波。QRS時限長短反映室間和室內(nèi)傳導延遲、左室收縮失同步和收縮減低的嚴重程度。日本循環(huán)協(xié)會（JCS 2011）心衰指出患者可能常常發(fā)展為室內(nèi)傳導障礙、房室不同步、室內(nèi)不同步及室間不同步，CRT可以改善上述不同步情況[17]。CRT可以防止心衰的惡化并可以提高中重度慢性心衰（伴有心臟收縮功能障礙及心臟不同步）的診斷分級[18]。然而，CRT并不是對所有心衰患者均有效。CRT療效的重要預(yù)測因素包括低的射血分數(shù)及寬QRS。臨床對QRS時限在120～150 ms的患者進行了很多研究。CRT對QRS≥150 ms的患者療效更佳[17]。根據(jù)日本循環(huán)協(xié)會（JCS 2011）接受最佳藥物治療后的NYHA分級為III級或IV級、左室射血分數(shù)≤35%、QRS≥120 ms且為竇性心律的慢性心衰患者為CRT-P的I類適應(yīng)征；接受最佳藥物治療后的NYHA分級為III級或IV級、左室射血分數(shù)≤35%、QRS≥120 ms且為房顫的慢性心衰患者為CRT-P的IIa類適應(yīng)征；在接受最佳藥物治療后的NYHA分級為III級或IV級、左室射血分數(shù)≤35%、QRS≥120 ms、竇性心律且有需除顫治療指征的慢性心衰患者為CRT-D的I類適應(yīng)征；接受最佳藥物治療后的NYHA分級為III級或IV級、左室射血分數(shù)≤35%、QRS≥120 ms、房顫且有需除顫治療指征的慢性心衰患者為CRT-D的IIa類適應(yīng)征；接受最佳藥物治療后的NYHA分級為II級、左室射血分數(shù)≤30%、QRS≥150 ms、竇性心律且有需除顫治療指征的慢性心衰患者亦為CRT-D的IIa類適應(yīng)征[17]。

研究表明，QRS時限＞120 ms是左室收縮功能不全的獨立因素，且QRS時限延長是臨床預(yù)后不佳的獨立預(yù)測因素[19]。最近已有研究證實完全左束枝傳導阻滯是重度心衰患者接受CRT治療的預(yù)測因子[20]。Rutger等[21]進行了兩個中心、非隨機、包括123名患者（34名在匹茨堡，89名在萊登鎮(zhèn)）的臨床研究，受試者均為QRS波群＜120 ms、NYHAIII級、LVEF≤35%的患者，CRT治療有效定義為LVESV在第6個月的隨訪期時能有≥15%的降低。測量機械活動不同步的指標包括QRS波群、左心室充盈比率（LVFT/TT)、左心室射血前時間（LPEI)、IVMD、反向的室壁活動延遲（OWD）與房室隔前后壁活動延遲與斑點追蹤（ASPWD)?；颊咴诮邮苤踩隒RT治療之前均接受超聲心動圖、NYHA分級、生活質(zhì)量分數(shù)和6 min步行試驗等。研究結(jié)果顯示窄QRS波心衰患者存在心室機械活動不同步，隨訪患者6個月后的室內(nèi)機械不同步指標對預(yù)測左室重構(gòu)很有意義。隨訪期間發(fā)現(xiàn)有89名（72%)患者的LVEF由治療前的（27±7）%提高到治療后的（33±10）%（P＜0.001），有統(tǒng)計學意義；LVESV由治療前的（147±52）mL降低到治療后的（130±55）mL（P＜0.001），有統(tǒng)計學意義；LVEDV由治療前的 (201±64)mL降低到治療后的(189±64)mL（P=0.001），有統(tǒng)計學意義。而有59名（48%）患者出現(xiàn)了“對CRT治療有效”，即LVESV下降≥15%。與對CRT治療無效患者相比，有效者的IVMD、OWD、ASPWD的基礎(chǔ)值較大，值得注意的是試驗結(jié)果顯示治療有效患者中只有7例（12%）、而治療無效患者中則有24例（38%）不存在機械活動不同步（P=0.003）。

在亞組的比較中，QRS波群＞100 ms與QRS波群≤100 ms的患者相比，QRS波群時限＞100 ms的患者表現(xiàn)為更多的心臟機械活動不同步。QRS時限＞100 ms的患者中42名（51%）對CRT治療有效，而QRS波群≤100 ms的患者中有17名（41%）對CRT治療有效（P=0.307），但在對CRT治療有效率上沒有明顯差別。

雖然上述幾個關(guān)于窄QRS波群患者的臨床試驗顯示出了CRT對他們同樣有效且前景樂觀，但部分試驗卻得出過相反的結(jié)果。有研究顯示QRS波群≤150 ms的患者，接受CRT并不能降低死亡率或住院率。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)QRS波群≤150 ms時，對CRT的“non-response”患者接近40%，意味著QRS波群＞150 ms的患者對CRT的治療有效率更高[17]。嚴格遵循CRT的應(yīng)用指征的患者中只有37%患者真正的左束支傳導阻滯。CRT對伴有左束支傳導阻滯患者的治療效果更好[22]。美國心衰協(xié)會（HFSA）[23]與歐洲心臟病協(xié)會（ESC）[24]的新指南里提出的CRT適應(yīng)征的新建議仍為QRS波群≥150 ms，III類適應(yīng)征仍對于QRS波群＜120ms的患者不推薦應(yīng)用CRT。

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（2016-03-19收稿）

R541.6

A

1006－8147（2016）06-0547-04

劉蓮蓮（1989-），女，碩士在讀，研究方向：內(nèi)科學（心血管病）；通信作者：李廣平，E-mail:tjcardiol@126.com。