阿戈美拉汀聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征臨床療效觀察

李樹華，張紅梅，梁艷旭,陳海興

（1.天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津港口醫(yī)院心理科，天津 300456；3.天津港口醫(yī)院消化科，天津 300456；4.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津 300454）

論著

阿戈美拉汀聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征臨床療效觀察

李樹華1，2，張紅梅2，梁艷旭3,陳海興4

（1.天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津港口醫(yī)院心理科，天津 300456；3.天津港口醫(yī)院消化科，天津 300456；4.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津 300454）

目的：觀察阿戈美拉汀對腸易激綜合征（IBS）的臨床療效。方法：按照羅馬Ⅲ診斷標準選擇96例腸易激綜合征的患者，隨機分成研究組和對照組，均采用馬來酸曲美布汀治療，研究組加用阿戈美拉汀片，均治療6周，分別于治療前和治療后1、2、4、6周評定IBS主要胃腸道癥狀、排便頻率、糞便性狀以及漢密尓頓抑郁量表24項（HAMD-24）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、匹茲堡睡眠指數(shù)（PSQI）。結果：96例患者完成研究，胃腸道主要癥狀、HAMD和HAMA評分均明顯減低，治療前后差異有顯著性(P<0．05)。研究組對胃腸道癥狀的治療總有效率為93.7%，顯著高于對照組（68.7%）。研究組抑郁、焦慮及睡眠狀況在1周后明顯改善，各項觀察指標評分呈逐周下降趨勢，同時期研究組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。結論：阿戈美拉汀合并馬來酸曲美布汀能明顯改善胃腸道癥狀，改善患者焦慮、抑郁情緒以及晝夜節(jié)律，效果優(yōu)于單純應用馬來酸曲美布汀。

阿戈美拉汀；腸易激綜合征；焦慮；抑郁；晝夜節(jié)律

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種臨床常見的功能性腸病，以慢性或反復發(fā)作的腹痛和腸道功能改變?yōu)橹饕攸c，且缺乏生化標志的異常和器質(zhì)性的病理變化[1]。IBS的發(fā)病率較高，在世界范圍內(nèi)約為10%～15%，在亞洲國家為6.5%～10.1%，我國IBS發(fā)病率為5%～6%，占消化內(nèi)科門診量的16%～25%，并且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2-5]。IBS病理生理機制迄今仍未完全闡明，研究表明遺傳、內(nèi)臟感覺敏感、胃腸運動異常、精神心理壓力、晝夜節(jié)律變化、腦-腸神經(jīng)內(nèi)分泌軸作用、炎癥、飲食因素和腸道菌群改變等多種因素被認為在IBS癥狀的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[6-12]。臨床上對本癥多采用綜合治療，包括飲食和生活調(diào)整、針對主要癥狀的對癥治療（緩瀉劑、止瀉劑、高選擇性鈣離子通道拮抗劑及解痙劑等）[13]，15%～20%患者治療無效果或效果不佳[14]，癥狀持續(xù)存在或反復發(fā)作，嚴重影響患者工作、生活，且存在濫用藥、頻繁檢查現(xiàn)象，耗費了大量的醫(yī)療資源。研究人員在近些年對IBS發(fā)病、癥狀維持、治療效果及預后的研究中，逐漸認可及重視精神心理因素的作用，因此對于抗抑郁劑及心理治療對IBS治療效果的研究逐漸深入。針對IBS患者常見的抑郁、焦慮、失眠等精神心理問題，臨床應用傳統(tǒng)的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑治療的相關研究較多，而阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，同時具有褪黑激素激動和5-HT2C受體拮抗作用，因此抗抑郁同時具有調(diào)整生物節(jié)律作用，本研究旨在觀察阿戈美拉汀對腸易激綜合征的臨床療效。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2014年9月-2015年12月在天津港口醫(yī)院消化科住院和門診隨訪的96例IBS患者。納入標準：（1）經(jīng)由兩名消化科副主任醫(yī)師確診為腸易激綜合征，診斷符合羅馬Ⅲ診斷標準；（2）男女不限，年齡18～65歲；（3）B超提示肝、膽、脾、腎等均無異常；（4）糞便細菌培養(yǎng)陰性；（5）漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24）評分均≥20分；（6）簽署知情同意書。排除標準：有器質(zhì)性疾病、精神病、糖尿病、甲狀腺功能亢進病史；既往有胃腸道手術史；肝腎功能不全；妊娠、哺乳期或近期有妊娠計劃者。曾經(jīng)或者正在服用抗焦慮抗抑郁藥物的患者要渡過清洗期。本研究獲得天津港口醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 分組和治療方法 所有患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為研究組48例和對照組48例，兩組焦慮抑郁評分、性別、年齡、平均病程、臨床表現(xiàn)均無統(tǒng)計學意義，見表1。兩組均口服馬來酸曲美布汀100mg，每日3次，研究組加用口服阿戈美拉汀片25 mg，每晚1次，療程均為6周，分別于治療后1、2、4、6周復診。

表1 兩組一般資料比較

1.3 評價項目及標準 對患者胃腸道癥狀由消化科醫(yī)師評定：大便次數(shù)l～2次／d，成形、軟便無黏液，隨診3個月無復發(fā)為顯效；所有癥狀全部減輕或半數(shù)以上減輕，大便性狀正?；蚪咏橛行?；癥狀無改善為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

患者抑郁狀況、焦慮狀況以及生物節(jié)律觀察指標分別為HAMD-24、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、匹茲堡睡眠指數(shù)（PSQI）。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計學處理。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=9.85 P<0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [例（%）]

2.2 研究組和對照組HAMD評分在治療前無顯著性差異，治療后均隨時間推移而持續(xù)下降，在不同時間點組內(nèi)比較存在顯著性差異（P<0.05），組間比較存在顯著性差異（P<0.05），研究組抑郁癥狀改善更明顯。見表3。

表3 兩組治療前后HAMD比較 （?±s）

2.3 研究組和對照組HAMA評分在治療前無顯著性差異，治療后均隨時間推移而持續(xù)下降，在不同時間點組內(nèi)比較存在顯著性差異（P<0.05），組間比較存在顯著性差異（P<0.05），研究組焦慮癥狀改善更明顯。見表4。

表4 兩組治療前后HAMA比較 （?±s）

2.4研究組和對照組PSQI評分在治療前無顯著性差異，治療后均隨時間推移而持續(xù)下降，在不同時間點組內(nèi)比較存在顯著性差異（P<0.05），組間比較存在顯著性差異（P<0.05），研究組睡眠改善更明顯。見表5。

表5 兩組治療前后PSQI比較 （±s）

表5 兩組治療前后PSQI比較 （±s）

組別 治療前 治療后1周治療后2周治療后4周治療后6周研究組12.80±1.44 9.23±1.59 7.38±1.42 5.86±1.37 3.65±1.56對照組12.72±1.38 11.64±1.53 10.83±1.39 8.43±1.29 6.40±1.49

3 討論

近些年，腸易激綜合征被公認為全球發(fā)病率最高的一種功能性疾病，也是臨床中常見的一種心身疾病，發(fā)病時主要臨床癥狀有腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀。越來越多的研究表明，緊張、焦慮、擔心、抑郁等心理因素及生物節(jié)律在其發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

心理因素通過中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)兩條途徑影響胃腸功能。通過腦功能核磁顯像技術（fMRI）發(fā)現(xiàn)IBS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)情感區(qū)域核團存在異常[15]，心理應激可刺激中樞的情感活動系統(tǒng)（emotional motor system，EMS），該系統(tǒng)包含5-羥色胺及去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維，軀體、內(nèi)臟的神經(jīng)刺激通過這些神經(jīng)纖維，將沖動傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整合后，由神經(jīng)內(nèi)分泌機制和自主神經(jīng)支配全身。因此心理應激可以使腦-腸軸功能異常，進一步造成腸道運動功能異常、腸道敏感性增高、腸道炎癥等。動物實驗發(fā)現(xiàn)心理及生理應激可使大鼠結腸傳輸加快，進一步研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路中5-HT釋放以及與5-HT受體結合參與胃腸道運動的調(diào)節(jié)，內(nèi)源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)通過腦內(nèi)CRF受體也參與上述過程[16]。

生物節(jié)律也在消化系統(tǒng)及精神心理中扮演著重要的角色。哺乳動物中的晝夜節(jié)律系統(tǒng)由位于下丘腦的視交叉上核（SCN）核內(nèi)的主鐘和位于外周組織（如心臟、肝臟等）細胞的子鐘組成。主鐘控制著機體的行為和生理節(jié)律，包括運動、睡眠、體溫和激素分泌等全身節(jié)律活動[17]；子鐘調(diào)控效應器的節(jié)律。晝夜節(jié)律的不規(guī)律變化會影響胃腸道的動力、免疫力和消化酶的產(chǎn)生等方面。一項針對倒班護士的研究證實，存在睡眠障礙的倒班護士較無睡眠障礙者比較，功能性胃腸病的癥狀嚴重[18]。褪黑素是SCN通過交感神經(jīng)系統(tǒng)控制合成并由松果體產(chǎn)生的一種調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期的激素，Thor等[19]研究表明褪黑素對致敏的或者發(fā)炎的腸道神經(jīng)系統(tǒng)有許多積極的影響，它可能被作為一個治療IBS的候選藥物。在動物研究中證明了褪黑素對胃腸道運動的調(diào)節(jié)作用；在臨床上也有充分的證據(jù)表明褪黑素對胃腸道運動的調(diào)節(jié)作用，而且許多人都研究和證實了褪黑素對IBS患者有益。

馬來酸曲美布汀為一種可作用于鉀鈣離子通道的胃腸平滑肌運動調(diào)節(jié)劑，對機體消化道運動及平滑肌神經(jīng)受體均具有雙向調(diào)節(jié)作用，在改善腸動力等方面具有顯著作用，是IBS治療的一線藥物。阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥物，其作用機制突破了傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)作用，是褪黑素受體（melatonin receptor，MT）1和2的激動劑及5-HT 2C受體拮抗劑，對5-HT1A和5-HT2B受體也有一定親和力。通過對MTI和MT2激動和5-HT2C的互補和協(xié)同作用，使抑郁患者的生物節(jié)律恢復同步，增強前額葉皮質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳導，誘發(fā)神經(jīng)再生，在細胞水平上針對抑郁癥的發(fā)病機制改善抑郁、焦慮、睡眠和性功能癥狀[20-21]。本研究表明曲美布汀合并阿戈美拉汀對于IBS的治療總有效率顯著提高，并且研究組從治療1周開始，抑郁焦慮及睡眠狀況明顯改善，且效果均顯著優(yōu)于同時期對照組。因此，阿戈美拉汀對于腸易激綜合征的治療有很好的療效。

本研究仍存在許多不足之處，無多導睡眠監(jiān)測、睡眠腦電圖等客觀監(jiān)測IBS患者睡眠狀況的指標，對患者的隨訪時間仍然比較短，也沒有對IBS不同分型患者分別進行研究；另外也尚未對IBS患者焦慮、抑郁及睡眠改善和IBS癥狀改善的相關性進行研究，在今后的研究中需要繼續(xù)完善。綜上所述，阿戈美拉汀合并馬來酸曲美布汀對于腸易激綜合征患者的癥狀改善明顯，其治療效果優(yōu)于單獨應用馬來酸曲美布汀，并且阿戈美拉汀顯著改善患者的焦慮、抑郁以及睡眠狀況。

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（2016-03-13收稿）

R574.4

A

1006－8147（2016）06-0534-03

李樹華（1986-），男，住院醫(yī)師，碩士在讀，研究方向：精神病與精神衛(wèi)生；E-mail：gangkouyisheng@163.com。