單中心214例非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)因素分析

吳雨征，楊 同，安澤生，薄志強，張洪團，張昌文，徐 勇

（天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

論著

單中心214例非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)因素分析

吳雨征，楊 同，安澤生，薄志強，張洪團，張昌文，徐 勇

（天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

目的：分析影響非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)的風險因素及其臨床意義。方法：回顧分析214例非肌層浸潤性膀胱癌患者的全部臨床資料，對性別，年齡，體質指數，是否合并高血壓、糖尿病，腫瘤數量、大小（多發(fā)腫瘤以最大腫瘤直徑定義）、分期、組織學分級，術后是否即刻灌注治療，靜脈化療等因素進行生存分析，初次復發(fā)或進展為終點事件，運用Log-Rank檢驗，Kaplan-Meier法單因素分析比較各因素無病生存率差異，Cox比例風險回歸模型多因素分析復發(fā)的獨立風險因素。結果：214例非肌層浸潤性膀胱癌患者平均就診年齡68.5歲，男∶女=1.4∶1，隨訪時間8～48個月，復發(fā)63例（總復發(fā)率29.3%）。單因素分析發(fā)現，腫瘤數目、大小、分級、分期，是否行即刻膀胱灌注治療與復發(fā)相關，有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。多因素分析顯示，腫瘤數目、大小、分級、分期，是否行即刻膀胱灌注治療是非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)的獨立預測因子。結論：腫瘤數目、腫瘤大小、腫瘤分級、腫瘤分期是非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)的獨立風險因素。膀胱即刻灌注是非肌層浸潤性膀胱癌的保護因素。

膀胱腫瘤；復發(fā)；風險因素

膀胱癌在世界范圍內是發(fā)病率最高的癌癥之一。資料顯示，2015年中國的膀胱癌新發(fā)病人數達每千人80.5例，死亡率達每千人32.9例[1]。大約75%的新診斷膀胱癌病理為NMIBC（非肌層浸潤性膀胱癌），包括Ta期（黏膜層），T1期（黏膜下層）及CIS（原位癌）[2]。此類型膀胱癌標準治療方式為經尿道膀胱腫瘤電切術聯合膀胱灌注治療。既往研究表明NMIBC的1年復發(fā)率達15%～70%，5年的進展率達7%～40%[3]。因此，術后隨訪對患者生存十分重要。一些外國研究學者評估了NMIBC復發(fā)、進展的危險因素，包括吸煙，高體質指數（BMI），腫瘤的數量、大小、分期、分級、復發(fā)頻率及原位癌，術后即刻灌注等，以此為基礎形成了若干NMIBC風險預測模型，如CUETO(西班牙泌尿系統(tǒng)腫瘤治療研究組)[4]及EORTC（歐洲癌癥治療研究組織）的預測模型[5]。對這些危險因素有必要進行綜合評價分析，判定其臨床應用價值。因此本文對214例膀胱癌患者進行回顧性分析，以期望指導術后隨訪及風險管理。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院于2012年1月-2014年12月共收治膀胱癌464例，經醫(yī)院倫理委員會批準后，對住院患者的病例資料進行回顧性分析，其中343例患者行手術治療，包括：TURBT（經尿道膀胱腫瘤電切術）、膀胱部分切除術、根治性膀胱切除術+輸尿管皮膚造口術、根治性膀胱切除術+回腸膀胱術等。依據本項研究目的，制定病例的準入標準為：按UICC（國際抗癌聯盟）2009年第7版的TNM分期法為Ta期、T1期，按2004年WHO（世界衛(wèi)生組織）公布的分級法病理為乳頭狀尿路上皮癌，手術方式為經尿道膀胱腫瘤電切術。病例排除標準：組織病理學證實為轉移性腫瘤的患者，病人基本信息缺失，因嚴重心肺等疾病未能接受常規(guī)隨訪患者，接受放射治療。最終收入本次研究的患者共214例。術后即刻灌注治療定義為術后24 h內行膀胱灌注化療，灌注藥物包括羥喜樹堿、表柔比星、吡柔比星等，按藥品說明書溶解藥物，灌注前排空膀胱，灌注時間為30 min，期間變換體位。術后靜脈化療采用GC（吉西他濱和順鉑）方案，化療反應較重者改用奧沙利鉑。依據2014版泌尿外科疾病診療指南，定義術后隨訪內容為術后前2年每3個月行1次膀胱鏡檢查，第3年每6個月行膀胱鏡檢查，第5年開始每年1次直到終身。

1.2 隨訪 對納入標準的患者隨訪方式為查閱住院病歷、門診復查或電話詢問患者本人或熟知病情的患者家屬，統(tǒng)計隨訪內容包括：性別，年齡，身高、體質指數，是否合并高血壓、糖尿病，腫瘤數量、大小（多發(fā)腫瘤以最大腫瘤直徑定義）、分期、組織學分級，術后是否即刻灌注治療，靜脈化療，根據本項研究目的設定隨訪的終點事件為術后首次膀胱癌復發(fā)或進展，復發(fā)定義為膀胱鏡檢查提示膀胱腔內出現任何新的腫瘤，進展定義為TURBT術后出現腫瘤分期升高，或腫瘤惡性程度增加，即由低分級變?yōu)楦叻旨墸虺霈F遠處轉移。

1.3 數據刪失 研究對象由于其他原因死亡、與病人失去了聯系等，終點事件發(fā)生之前的死亡、失訪或截至隨訪結束，患者仍然無病生存，沒有出現終點事件，視為數據刪失。

1.4 統(tǒng)計學分析 資料經雙份錄入、邏輯校對，用Excel建立數據庫，采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理。非肌層浸潤性膀胱腫瘤復發(fā)和進展的危險因素，包括年齡、性別、BMI、合并癥、腫瘤特征、即刻膀胱灌注及靜脈化療，采用Kaplan-Meier法分析，用Log-rank法進行顯著性檢驗，選擇單因素分析有意義的變量進行多因素Cox比例風險回歸模型分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 截止至2014年12月隨訪結束，本組研究對象的隨訪時間為8～48個月，平均（23.81±10.80）個月；最終總共203例獲隨訪，失訪11例（7例拒絕隨訪，4例失聯），無病生存（未復發(fā)或進展）140例，死亡（非疾病特異性）14例，復發(fā)63例（總復發(fā)率29.3%），進展32例（總進展率15.6%）；樣本量與風險因素個數比超過20，總體數據符合生存分析要求。

2.2 單因素分析結果 本研究將年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、腫瘤數目、腫瘤大小、腫瘤分期、組織學分級、是否行術后即刻膀胱灌注治療及是否靜脈化療共11項隨訪內容結果進行Kaplan-Meier法單因素，Log-rank時序檢驗，分析其對TURBT后患者膀胱癌復發(fā)的影響，分析結果表明，患者的腫瘤數目、大小、分級、分期，是否行即刻膀胱灌注治療5項因素有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 膀胱癌患者術后復發(fā)單因素分析結果Tab 1 Univariate analysis of the recurrence of NMIBC

2.3 多因素分析結果 將腫瘤數目、大小、組織學分級、腫瘤分期，是否行即刻膀胱灌注治療，是否靜脈化療均納入Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示：腫瘤數目、大小、分期、組織學分級均與非肌層浸潤性膀胱癌的復發(fā)相關（P＜0.05）。即刻膀胱灌注是NMIBC患者的保護因素〔Exp(β)＜1〕，見表2。

表2 膀胱癌患者術后復發(fā)多因素分析結果Tab 2 Multivariate analysis of the recurrence of NMIBC

3 討論

作為泌尿系統(tǒng)常見腫瘤之一，膀胱癌的流行病學，高危因素，檢查方式，治療方法和隨訪一直受到廣泛研究。而NMIBC作為發(fā)病率最高的亞型之一，很多研究學者也正探討其發(fā)生、發(fā)展及復發(fā)的危險因素。既往文獻對NMIBC復發(fā)的危險因素主要考慮其腫瘤學特征，包括分級、分期及腫瘤直徑等。通過查閱既往文獻，我們發(fā)現高血壓、糖尿病[6-8]及肥胖[15]也在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起作用，靜脈化療也在預防腫瘤復發(fā)中起作用。因此，本項研究納入高血壓、糖尿病、BMI、靜脈化療作為影響因素，同時包括腫瘤特征因素，探究其對NMIBC復發(fā)的影響，糖尿病作為慢性代謝性疾病，已被證明與泌尿系腫瘤的不良預后相關[6-8]。我們的研究結果與既往研究結果不同，顯示伴有糖尿病的膀胱癌患者復發(fā)率未見明顯增加，考慮可能與不同患者腫瘤學分期及分級不同，腫瘤性質具有差異，同時研究的其他因素有關，還可能與地區(qū)差異，糖尿病患者治療方式不同有關，因此影響分析結果，造成糖尿病這個因素在本研究中不是一個危險因素。既往研究顯示長期高血糖暴露誘導腫瘤細胞增殖、轉移[9]和突變[10]。血糖升高間接增加了胰島素、胰島素類似物生長因子1和炎性細胞因子1，組成了促進腫瘤生長的微環(huán)境[11]。此外，高血糖損傷了細胞吞噬作用和淋巴細胞增殖，進而削弱了免疫監(jiān)視作用[12]。同時研究資料顯示大部分糖尿病患者治療藥物為二甲雙胍，而既往研究發(fā)現二甲雙胍不能降低膀胱癌發(fā)病率，但能延長復發(fā)時間，可復發(fā)時間并無統(tǒng)計學差異[13]。Patel等[14]研究行前列腺癌根治術患者時發(fā)現，盡管糖尿病患者中癌癥復發(fā)率更高，但是二甲雙胍與前列腺癌復發(fā)率無明顯相關。因此在今后研究中我們應更加重視糖尿病、糖尿病藥物與膀胱癌患者預后關系，指導臨床實踐。

隨著現代生活水平提高，肥胖人群逐漸增多，因此將BMI納入本項研究。經隨訪及統(tǒng)計學分析后，發(fā)現不同BMI分級患者的復發(fā)率無明顯差異。此研究與Kluth等研究結果不同，其研究結果顯示：肥胖患者腫瘤特異性生存結果較差[15]；同樣，美國的一組研究結果顯示肥胖的Ta、T1期膀胱癌患者腫瘤復發(fā)率較高。其可能機制為：從生化角度來說，肥胖患者伴有較高能量代謝、全身炎癥[15-16]，促進了腫瘤生長。另外，從常識角度及流行病學調查顯示肥胖患者缺乏足夠鍛煉[17]，一項包含27 784例患者的研究顯示鍛煉是預防膀胱癌的一項保護因子[18]。當然考慮到本項研究例數較少、患者地區(qū)差異、BMI指數劃分標準等原因，造成的研究結果差異，仍需進一步研究。

在靜脈化療中，本研究結果顯示靜脈化療未能顯著降低復發(fā)率。目前，吉西他濱和順鉑是原位高級別尿路上皮癌和轉移灶靜脈化療應用最廣泛的藥物[19]，而奧沙利鉑對腎臟損傷更小。既往研究主要關注于根治性膀胱全切術后行靜脈化療聯合膀胱灌注化療，但已有學者在臨床T1G3期膀胱癌中發(fā)現靜脈化療可減少膀胱腫瘤復發(fā)率，其機制可能為靜脈化療藥物能夠抵達微小轉移灶及盆腔淋巴結[20]，而這些組織正是僅行膀胱灌注治療的缺陷，因此聯合治療效果更好?？紤]本次研究對象為NMIBC，惡性程度較低，淋巴結轉移灶及遠處轉移可能較小，因此靜脈化療治療效果并不顯著。

本研究還發(fā)現T1期患者復發(fā)率較Ta期患者明顯增高，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），表明膀胱癌患者腫瘤分期與復發(fā)相關。以往研究主要關注于接受TURBT的T1期膀胱癌患者的初次復發(fā)風險因素及進展為肌層浸潤性膀胱癌的風險因素。例如，Takaoka等[21]回顧性分析73位高級別pT1的膀胱癌患者，研究內容包括初次TUR時間，RFS（無復發(fā)生存期）和PFS（無進展生存期），二次TURBT時腫瘤殘余的風險因素。為了評估T1期膀胱癌患者膀胱黏膜固有層侵及深度的預測價值，Soukup等[22]進行了回顧性研究并得出結論，膀胱固有膜的侵及深度是腫瘤進展、腫瘤特異性生存期和總體生存期的危險因素。丁強等[23]回顧性分析單中心698名接受TUR治療患者的臨床資料，鑒別出一些復發(fā)及進展的危險因素，包括腫瘤分期。另一項研究表明浸潤深度是高危NMIBC的預后預測因子[24]?？傊?，上述研究表明T1期較Ta期膀胱癌患者復發(fā)風險較高。

盡管TUR后行BCG膀胱灌注治療被認為是膀胱癌患者最佳的輔助治療方案，但是我國大部分醫(yī)院仍行化學藥物灌注治療。Okamura等[25]進行的一項隨機試驗表明TUR術后行吡柔比星即刻膀胱灌注治療能夠減少NMIBC患者的復發(fā)風險。Perlis等[26]在1項包括2 548名患者隊列研究中發(fā)現表柔比星可以減少NMIBC患者復發(fā)風險。對于國內患者，丁強等[23]研究發(fā)現蒽環(huán)類抗生素（如吡柔比星、表柔比星等）在預防膀胱癌短期復發(fā)中作用顯著。在本項研究中發(fā)現TUR后即刻膀胱灌注治療（24 h內）為NMIBC的保護因子，且接受此種治療的患者復發(fā)風險較低。既往研究表明，膀胱灌注治療能夠殺滅行TURBT時產生的游離腫瘤細胞，同時殺滅電切部位的殘留腫瘤細胞及一些很小以至于容易忽略的腫瘤，因此TUR后膀胱灌注時間與患者預后相關。

在我們的研究中還發(fā)現，腫瘤的大小、數目與腫瘤復發(fā)相關?？紤]膀胱腫瘤體積增大及數目增加導致腫瘤負荷增加，經尿道電切手術難以完全切除腫瘤，導致復發(fā)率升高。此研究結果與多項結果[27]相似。

當然，影響NMIBC復發(fā)的因素可能還包括手術醫(yī)師臨床經驗，是否合并原位癌等，仍需進一步探討。同時本項研究為回顧性分析，研究過程中病例的選擇、診治過程的標準不夠統(tǒng)一，可能影響統(tǒng)計結果，同時如隨訪期限能再適當延長，得出的結論將更加有助于指導臨床實踐。

[1] Chen W,Zheng R,Baade P D,et al.Cancer statistics in China,2015 [J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115

[2] Burger M,Catto J W,Dalbagni G,et al.Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer[J].Eur Urol,2013,63(2):234

[3] Kurth K H,Denis L,Bouffioux C,et al.Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumours[J].Eur J Cancer, 1995,31A(11):1840

[4] Fernandez-Gomez J,Madero R,Solsona E,et al.Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin:the CUETO scoring model[J].J Urol,2009,182(5):2195

[5] Sylvester R J,van der Meijden A P,Oosterlinck W,et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables:a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials[J].Eur Urol,2006,49(3):465

[6] Rieken M,Xylinas E,Kluth L,et al.Association of diabetes mellitus and metformin use with oncological outcomes of patients with nonmuscle-invasive bladder cancer[J].BJU Int,2013,112(8):1105

[7] Hwang E C,Kim Y J,Hwang I S,et al.Impact of diabetes mellitus on recurrence and progression in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma:a retrospective cohort study[J].Int J Urol, 2011,18(11):769

[8] Hwang I,Jung S I,Nam D H,et al.Preoperative hydronephrosis and diabetes mellitus predict poor prognosis in upper urinary tract urothelial carcinoma[J].Can Urol Assoc J,2013,7(3/4):E215

[9] Masur K,Vetter C,Hinz A,et al.Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptome and protein levels involved in tumour cell migration,adhesion and proliferation[J].Br J Cancer, 2011,104(2):345

[10]Turturro F,Friday E,Welbourne T.Hyperglycemia regulates thioredoxin-ROS activity through induction of thioredoxininteracting protein (TXNIP)in metastatic breast cancer-derived cells MDA-MB-231[J].BMC Cancer,2007,7:96

[11]García-Jiménez C,García-Martínez J M,Chocarro-Calvo A,et al.A new Link between diabetes and cancer:enhanced WNT/β-catenin signaling by high glucose[J].J Mol Endocrinol,2014,52(1):R51

[12]Krone C A,Ely J T.Controlling hyperglycemia as an adjunct to cancer therapy[J].Integr Cancer Ther,2005,4(1):25

[13]Heidari F,Abbas Z S,Mir H H,et al.Metformin for the prevention of bladder cancer recurrence:is it effective[J].Nephrourol Mon, 2016，8（3）e30261

[14]Patel T,Hruby G,Badani K,et al.Clinical outcomes after radical prostatectomy in diabetic patients treated with metformin[J].Urology, 2010,76(5):1240

[15]Kluth L A,Xylinas E,Crivelli J J,et al.Obesity is associated with worse outcomes in patients with T1 high grade urothelial carcinoma of the bladder[J].J Urol,2013,190(2):480

[16]Bianchini F,Kaaks R,Overweight V H.Obesity,and cancer risk[J]. Lancet Oncol,2002,3(9):565

[17]Blanchard C M,Stein K,Courneya K S.Body mass index,physical activity,and health-related quality of Life in cancer survivors[J]. Med Sci Sports Exerc,2010,42(4):665

[18]Keimling M,Behrens G,Schmid D,et al.The association between physical activity and bladder cancer:systematic review and metaanalysis[J].Br J Cancer,2014,110(7):1862

[19]Sonpavde G,Watson D,Tourtellott M,et al.Administration of cisplatin-based chemotherapy for advanced urothelial carcinoma in the community[J].Clin Genitourin Cancer,2012,10(1):1

[20]Carles J,Esteban E,Climent M,et al.Gemcitabine and oxaliplatin combination:a multicenter phase II trial in unfit patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer[J].Ann Oncol,2007,18 (8):1359

[21]Takaoka E I,Matsui Y,Inoue T,et al.Risk factors for intravesical recurrence in patients with high-grade T1 bladder cancer in the second TUR era[J].Jpn J Clin Oncol,2013,43(4):404

[22]Soukup V,Du ková J,Pe l M,et al.The prognostic value of T1 bladder cancer substaging:a single institution retrospective study[J]. Urol Int,2014,92(2):150

[23]Liu S,Hou J,Zhang H,et al.The evaluation of the risk factors for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC)recurrence after transurethral resection(TURBt)in Chinese population[J].PLoS One, 2015,10(4):e0123617

[24]Hu Z,Mudaliar K,Quek M L,et al.Measuring the dimension of invasive component in pT1 urothelial carcinoma in transurethral resection specimens can predict time to recurrence[J].Ann Diagn Pathol,2014,18(2):49

[25]Okamura K,Ono Y,Kinukawa T,et al.Randomized study of single early instillation of(2"R)-4'-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma[J].Cancer,2002,94(9):2363

[26]Perlis N,Zlotta A R,Beyene J,et al.Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents nonmuscle-invasive bladder cancer recurrences:an updated metaanalysis on 2548 patients and quality-of-evidence review[J].Eur Urol,2013,64(3):421

[27]Chamie K,Litwin M S,Bassett J C,et al.Recurrence of high-risk bladder cancer:a population-based analysis[J].Cancer,2013,119 (17):3219

（2016-04-20收稿）

Exploring the risk factors of recurrence in 214 patients with non-muscle invasive bladder cancer by retrospectively analysis

WU Yu-zheng,YANG Tong,AN Ze-sheng,BO Zhi-qiang,ZHANG Hong-tuan,ZHANG Chang-wen,XU Yong
（Department of Urology，The Second Hospital，Tianjin Medical University；Tianjin Institute of Urology，Tianjin 300211，China）

Objective:To explore the main influencing factors and clinical significance of the recurrence of non-muscle invasive bladder cancer(NMIBC).Methods:Two hundred and fourteen patients with NMIBC were retrospectively reviewed in single center.Gender,age，BMI,hypert-ension,diabetes,tumor size,tumor number,tumor grade,tumor stage,immediately intravesical instillation and intravesical chemotherapy were predicted to be the risk factors.Survival analysis was carried out by employing Kaplan-Meier and Cox proportional hazard model.Results:Finally 214 patients with NMIBC were studied,with mean age of 68.5 years at presentation,and male to female ratio was 1.4∶1.Based on 8-48 months of following up,63(29.3%)of 214 cases had recurrence.Univariate analysis indicated that number,size, grade and stage of tumor and immediate intravesical instillation were significantly associated with the recurrence of NMIBC (all P<0.05). Number,size,grade and stage of tumor and immediate intravesical instillation were independent risk factors for recurrence of NMIBC. Conclusion:Number,size,grade and stage of tumor are the independent risk factors for recurrence of NMIBC.Immediate intravesical instillation is protective for recurrence of NMIBC.

urinary bladder neoplasms;recurrence;risk factors

R737.14

A

1006－8147（2016）06-0516-04

吳雨征（1991-），男，碩士在讀，研究方向：泌尿外科；通信作者：徐勇，E-mail：xuyong8816@sina.com。