腦白質(zhì)病變對(duì)帕金森病發(fā)生和影響的綜述分析

黃廣蘇，陸菲，覃彬

廣西柳州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西柳州 545006

腦白質(zhì)病變（leukoencephalopathy）的實(shí)質(zhì)為各種有害刺激而產(chǎn)生的脫髓鞘反應(yīng)， 患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病如感染、中毒、退行性變或是外傷后的繼發(fā)表現(xiàn)，常見于老年人群、阿爾茨海默病患者和血管性癡呆患者中， 年齡相關(guān)性腦白質(zhì)損傷與健康老年人的平衡障礙、運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知障礙有關(guān)[1-2]。因?yàn)槟X白質(zhì)病變的一些功能障礙與帕金森病 （parkinson's disease, PD）的臨床特征重疊，如何分析腦白質(zhì)病變與帕金森病共存的表型和影響無疑是臨床研究中的重要問題。 與主要臨床表現(xiàn)、 檢測標(biāo)準(zhǔn)為路氏小體（Lewy body）病變的特發(fā)性帕金森病（idiopathic PD,IPD）（12%~43%） 相比， 血管型帕金森?。╲ascular PD, VPD）（90%~100%）的結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更傾向于表現(xiàn)為異常， 但是目前還沒有發(fā)現(xiàn)其明確的結(jié)構(gòu)顯像模式作為早期的診斷依據(jù)[3]。該文就缺乏路氏小體病變特征的血管型帕金森病與腦白質(zhì)病變的共病情況及其與運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知行為的關(guān)系進(jìn)行綜述， 簡要回顧了腦白質(zhì)損傷對(duì)衰老過程中運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能下降的影響， 血管型帕金森病的發(fā)病機(jī)制和影響， 并討論了腦白質(zhì)病變在帕金森病中的臨床相關(guān)性、 潛在病理學(xué)原因以及在此情況下可能的治療策略， 并提出可以使用腦白質(zhì)病變的MRI-T2 結(jié)構(gòu)特征作為早期血管型帕金森病監(jiān)測手段的猜想，對(duì)于相關(guān)研究者有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。

1 腦白質(zhì)病變與帕金森病的共病行為

腦白質(zhì)（brainwhite matter）構(gòu)成的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)主要作用于在腦灰質(zhì)（brain grey matter）的不同區(qū)域之間交換信息和溝通，位于大腦灰質(zhì)以下和在脊髓灰質(zhì)表面，腦白質(zhì)包含由軸突束形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)不同關(guān)鍵運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知皮層區(qū)域之間的基本連接，包括有髓鞘和無髓鞘的軸突以及膠質(zhì)細(xì)胞， 包括產(chǎn)生髓鞘的少突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突細(xì)胞祖細(xì)胞等[1-2,4]。任何髓鞘纖維化學(xué)成分改變、損傷或缺血的過程可能引發(fā)腦白質(zhì)病變（leukoencephalopathy）或腦白質(zhì)損傷（whiter matter damage）。 腦白質(zhì)病變首先是基于大腦計(jì)算機(jī)斷層掃描 （CT）顯示的。 1985 年，Hachinski VC 等[5]腦白質(zhì)病變描述為“腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描上可見的白質(zhì)密度減少”。 目前對(duì)于腦白質(zhì)病變的主要檢測手段是磁共振成像（MRI），腦白質(zhì)病變表現(xiàn)為在MRI 信號(hào)在T2 加權(quán)和流體-衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR）序列上顯示高強(qiáng)度，MRI 也是目前腦白質(zhì)病變研究和判斷的金標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，下文中對(duì)于腦白質(zhì)病變資料的搜集也都是根據(jù)文獻(xiàn)中對(duì)于腦白質(zhì)的MRIT2 加權(quán)數(shù)據(jù)已經(jīng)表現(xiàn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的前提下進(jìn)行的。

1.1 腦白質(zhì)病變和帕金森病共病情況的臨床表型

通過對(duì)正常老年人和帕金森患者腦白質(zhì)損傷相關(guān)性的研究，Bohnen I 等[8]認(rèn)為任何腦白質(zhì)病變都可能導(dǎo)致或加重帕金森病的某些特征， 因此可能導(dǎo)致臨床誤判。 腦白質(zhì)病變可通過多種機(jī)制引起或加重運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知行為退化：①任何灰質(zhì)血管病變、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病或腦白質(zhì)病變， 只要涉及腦黑質(zhì)或足夠體積的紋狀體， 都可能產(chǎn)生臨床上表型近似的“帕金森病”，這種臨床的趨同效應(yīng)常造成誤診；②腦白質(zhì)損傷可能破壞紋狀體-丘腦皮質(zhì)環(huán)（corticostriatal- thalamocortical loop, CTP）等路徑側(cè)腦室的神經(jīng)纖維，特別是腦室周上升的丘腦皮質(zhì)、脊髓纖維和投射到下肢的內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)[9]，腦白質(zhì)病變導(dǎo)致的腦萎縮可能會(huì)干擾對(duì)步態(tài)和平衡至關(guān)重要的長回路反射， 最終導(dǎo)致臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)能力下降和步態(tài)失衡； ③腦白質(zhì)病變可能會(huì)破壞胼胝體半球間的連接，后者對(duì)于復(fù)雜的綜合運(yùn)動(dòng)程序（如雙足行走）至關(guān)重要[10]；④縱向神經(jīng)（longitudinal fasciculus）的腦白質(zhì)病變主要影響認(rèn)知功能[11]；⑤腦干區(qū)的腦白質(zhì)病變可能會(huì)干擾肢體感覺和運(yùn)動(dòng)信號(hào)的神經(jīng)中樞處理，導(dǎo)致姿態(tài)穩(wěn)定性和步態(tài)功能受損，這種影響在低多巴胺能的病理學(xué)狀態(tài)下表現(xiàn)更為顯著[12-13]；⑥腦白質(zhì)病變會(huì)破壞神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)： 例如位于額葉下方和腦室周圍區(qū)域的腦白質(zhì)病變可能破壞來自皮質(zhì)下單胺能核和膽堿能核的投射纖維， 包括位于管控中額葉和邊緣皮層的多巴胺能纖維（dopaminergic fiber）[13]、位于腦部梅納德氏基底核（nucleus basalis of Meynert）的膽堿能纖維等[14-15]，以上組織的腦白質(zhì)病變可能導(dǎo)致大腦皮層膽堿能傳入神經(jīng)阻滯及相關(guān)認(rèn)知障礙。

血管型帕金森病的概念最早由Critchley 于1929 年提出，后者對(duì)帕金森患者的解剖實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)某些患者表現(xiàn)為多腦區(qū)動(dòng)脈硬化的特征， 并且在生前多伴隨有肢體僵直、面癱、快步步態(tài)等臨床癥狀，但帕金森病的常見表型——靜止性震顫并不顯著，Ctitchley 將此類帕金森病亞型命名為動(dòng)脈硬化性帕金森（arterioscleroticparkinsonism）[16]。 后續(xù)的研究表明與特發(fā)型帕金森病相比， 此類帕金森病在影像學(xué)上沒有明顯的路氏小體形成， 運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為更加具有肢體對(duì)稱性，主要臨床特征為體態(tài)失衡，其名稱因而更新為血管型帕金森病。 又由于其運(yùn)動(dòng)障礙對(duì)于下肢的影響大于對(duì)上肢的影響，也被稱為“下肢帕金森”（lower-body PD）[17]。 在病理學(xué)研究中，研究者通常認(rèn)為血管型帕金森病中的姿態(tài)失衡主要由紋狀體中多巴胺能纖維的去神經(jīng)化導(dǎo)致的， 目前的治療手段為施加左旋多巴胺（levodopa）[18]和刺激非多巴胺能神經(jīng)環(huán)路如腳橋-丘腦核膽堿能系統(tǒng)（pedunculopontine-thalamic cholinergic system）[19]， 可以顯著改善患者的體態(tài)失衡表型。2010 年，Benamer 等回顧了對(duì)于血管型帕金森的腦成像研究后指出， 與特發(fā)型帕金森相比， 血管型帕金森患者的影像學(xué)異常概率顯著提高， 且異常表型主要為多腦區(qū)梗死（VPD 96%, IPD 22%）和腦室周及皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變（VPD 75%~99%, IPD7%~16%），因此腦白質(zhì)病變可能與血管型帕金森病在臨床表型上存在共病現(xiàn)象。

此外，多項(xiàng)研究證實(shí)了腦血管疾?。╟erebrovascular disease, CVD） 中認(rèn)知能力下降與腦白質(zhì)病變以及血管型帕金森病有關(guān)[20]。 帕金森病引起的認(rèn)知能力下降可能由多種因素引起， 可能是邊緣和新皮層路氏小體的沉積和積累驅(qū)動(dòng)的一個(gè)持續(xù)過程，也可能是神經(jīng)纖維纏結(jié)或神經(jīng)遞質(zhì)， 特別是多巴胺和乙酰膽堿的丟失導(dǎo)致。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，目前還不能定量區(qū)分不同類型帕金森病在腦皮質(zhì)區(qū)域延展的程度， 但已經(jīng)有足夠證據(jù)表明腦血管疾病引起的腦白質(zhì)病變可能會(huì)加重已經(jīng)有缺陷的神經(jīng)元連接的負(fù)擔(dān)，從而進(jìn)一步加深認(rèn)知功能障礙[21]。 額葉深部白質(zhì)病變可能影響額紋狀體回路功能， 導(dǎo)致額葉功能紊亂。腦白質(zhì)病變也可能廣泛影響對(duì)注意力和工作記憶的神經(jīng)連接，表型為記憶衰退和動(dòng)作協(xié)調(diào)性下降等[22]。

根據(jù)上述研究結(jié)果不難看出， 在臨床表現(xiàn)上腦白質(zhì)病變和血管型帕金森病存在比較明顯的共病特征，主要表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降、運(yùn)動(dòng)能力下降和體態(tài)失衡。 但體態(tài)失衡和運(yùn)動(dòng)能力下降并非簡單的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中樞受損導(dǎo)致，而是涉及視覺、肢體觸覺和前庭系統(tǒng)的復(fù)雜協(xié)調(diào)和整合， 這些感覺系統(tǒng)輸入的相對(duì)重點(diǎn)取決于運(yùn)動(dòng)任務(wù)的目標(biāo)和環(huán)境背景。 由于神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛和雙側(cè)分布，預(yù)計(jì)在腦白質(zhì)病變-血管型帕金森共病情況下， 腦白質(zhì)病變會(huì)顯著干擾姿勢控制系統(tǒng)。

1.2 腦白質(zhì)病變和血管型帕金森病的關(guān)聯(lián)機(jī)制

對(duì)于血管型帕金森患者而言， 腦白質(zhì)病變導(dǎo)致帕金森患者認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)功能受損的確切機(jī)制尚不清楚。 目前主流的觀點(diǎn)認(rèn)為其主要由兩種機(jī)制驅(qū)動(dòng)。（1） 經(jīng)典學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病這兩種獨(dú)立但表型趨同的疾病過程可能存在疊加效應(yīng)。但隨著對(duì)病例統(tǒng)計(jì)研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)特發(fā)性帕金森患者沒有表現(xiàn)出明顯的腦血管損傷， 也會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙等特征， 因此經(jīng)典理論在近年受到越來越多的挑戰(zhàn)。（2）當(dāng)下主流學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病存在的協(xié)同作用， 且這種協(xié)同作用在分子機(jī)制上與腦白質(zhì)的病變密切相關(guān)。 ①腦血管損傷是導(dǎo)致帕金森患者死亡的主要原因， 通過血管型帕金森和其他神經(jīng)退行性疾病的腦切片組織病理學(xué)對(duì)照研究，與對(duì)照組相比，血管型帕金森患者表現(xiàn)為多腦區(qū)尤其是丘腦、 腦干和中額皮質(zhì)都出現(xiàn)了毛細(xì)血管病變，具體表現(xiàn)為組毛細(xì)血管數(shù)量少、長度短、直徑大、分支少、毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)受損且毛細(xì)血管間連接丟失， 表明血管型帕金森的血管變性主要發(fā)生在毛細(xì)血管水平， 毛細(xì)血管本身可能比小動(dòng)脈或靜脈更容易發(fā)生變性[23]。 ②通過對(duì)病變的毛細(xì)血管微環(huán)境的分子生物學(xué)研究， 研究者認(rèn)為多腦區(qū)毛細(xì)血管病變導(dǎo)致的反復(fù)缺氧和缺血會(huì)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species , ROS）富集，可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)蛋白酶和自由基的產(chǎn)生，并導(dǎo)致髓鞘磷脂被破壞、髓鞘破裂，在局部組織層面表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變[24]。 此外，在血管型帕金森病中，腦白質(zhì)病變會(huì)導(dǎo)致外周細(xì)胞發(fā)育遲緩，進(jìn)而使血腦屏障被破壞，導(dǎo)致多種外周神經(jīng)毒性分子的積累， 最終表現(xiàn)為神經(jīng)元功能障礙[25]。

目前血管型帕金森病和腦白質(zhì)病變的關(guān)系還沒有被完全揭示，例如相關(guān)學(xué)者的研究認(rèn)為，在特定病例中沒有證據(jù)表明腦白質(zhì)病變是導(dǎo)致血管型帕金森中癡呆行為的原因[26]。 腦白質(zhì)病變可能會(huì)導(dǎo)致腦海馬區(qū)體積縮小， 由于MRI-T2 評(píng)估WML 的方法不同，以及不同文獻(xiàn)中使用的MRI 機(jī)器不同造成的系統(tǒng)誤差，文獻(xiàn)中的研究結(jié)果可能存在矛盾，但可以利用腦白質(zhì)病變作為早期帕金森病和血管型帕金森病的檢測手段。

2 腦白質(zhì)病變在血管型帕金森疾病監(jiān)測中的意義

Dukart 等在2018 年的研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)行為障礙2 年內(nèi)， 即使在血管型帕金森的早期階段，微觀組織層次也存在廣泛的腦白質(zhì)病變，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知遠(yuǎn)視區(qū)的腦白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA） 減少， 平均擴(kuò)散率（mean diff usivity, MD）增加[27-28]。 相關(guān)學(xué)者認(rèn)為腦白質(zhì)病變可能是額葉皮層直接損傷的結(jié)果，也可能是α-突觸核蛋白（α-synuclein）沿著軸突運(yùn)輸，從腦干經(jīng)由中腦和前腦， 最終到達(dá)大腦皮層之間的病理擴(kuò)散的表現(xiàn)[29]。 此外，Dukart 等的研究表明腦干白質(zhì)的顯微結(jié)構(gòu)損傷預(yù)測病理向口部腦干白質(zhì)束擴(kuò)散， 因此不同腦區(qū)的腦白質(zhì)擴(kuò)散行為改變可能有助于預(yù)測認(rèn)知能力下降。 相關(guān)學(xué)者使用MRI 監(jiān)測研究表明，在輕至中度血管型帕金森患者中，1 年的隨訪結(jié)果顯示其出現(xiàn)明顯的基底節(jié)區(qū)進(jìn)行性萎縮現(xiàn)象，3~6 年的跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)患者的多出現(xiàn)的廣泛皮質(zhì)變薄[30]。

3 討論

目前對(duì)于腦白質(zhì)病變在腦血管疾病中的發(fā)病原因的研究已經(jīng)比較系統(tǒng)， 通過血管型帕金森病的主要臨床和解剖學(xué)特征， 眾多研究者認(rèn)為腦白質(zhì)病變和血管型帕金森病在臨床表型和發(fā)病機(jī)制上存在相關(guān)性， 也可以利用MRI-T2 這種腦白質(zhì)病變判定的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合日新月異的核磁成像技術(shù)，作為血管型帕金森病早期診斷的特征。

但根據(jù)2020 年Filippi 的觀點(diǎn)， 以往使用MRI監(jiān)測帕金森病的縱向研究的主要缺點(diǎn)是， 患者往往根據(jù)單一的臨床特征進(jìn)行分類， 而帕金森病的進(jìn)展往往通過單一的結(jié)果衡量。 但事實(shí)上,一些患者的特征,比如年齡、性別、發(fā)病年齡、運(yùn)動(dòng)模式（tremordominant 或姿勢不穩(wěn)定和步態(tài)障礙表型），自主功能障礙，步態(tài)失衡，不同的認(rèn)知（行政、細(xì)心、視覺空間的內(nèi)存域）和行為（焦慮、抑郁、冷漠）障礙都可以作為帕金森患者描述的特征。換言之，出于研究的主觀性， 腦白質(zhì)病變與血管型帕金森病之間的關(guān)聯(lián)性可能被放大了。

因此，未來的研究者應(yīng)該關(guān)注是否單次MRI 掃描或連續(xù)MRI 掃描獲得超過1 年或2 年的隨訪可以提高預(yù)測特定患者亞型的準(zhǔn)確性， 并采用包含運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知特征和MRI 結(jié)構(gòu)特征的復(fù)雜模型來識(shí)別患者亞群， 最終達(dá)到利用腦白質(zhì)病變表型精準(zhǔn)預(yù)測帕金森病的結(jié)果。