雙聯(lián)抗血小板治療期間高血小板活性及功能檢測的意義

李夢夢綜述，李全、陳方審校

雙聯(lián)抗血小板治療期間高血小板活性及功能檢測的意義

李夢夢綜述，李全、陳方審校

雙聯(lián)抗血小板治療期間高血小板活性(HTPR)是支架置入術(shù)后患者再發(fā)不良心臟事件的重要原因。血小板功能檢測是診斷HTPR的重要依據(jù)，盡管支架置入術(shù)后是否需要常規(guī)進行血小板功能檢測尚存爭議，但通過血小板功能檢測指導的抗血小板治療方案可能有助于進一步改善HTPR患者的臨床預后。本文就HTPR的定義、影響因素以及血小板功能檢測的必要性做一綜述。

綜述；血小板活化；血小板功能試驗；氯吡格雷

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是冠狀動脈介入治療（PCI）后二級預防的基石，可以減少再發(fā)急性心肌梗死及其他主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生[1]。然而，患者對抗血小板藥物治療的反應存在個體差異，約25%～50%的患者在服用氯吡格雷后血小板抑制率未能達標[2]，故部分患者在接受標準DAPT治療后仍會再發(fā)缺血事件[3]。近年來，治療期間高血小板活性（HTPR）已成為冠心病領(lǐng)域的研究熱點之一。根據(jù)血小板功能檢測（PFT）結(jié)果調(diào)整DAPT策略，可能有助于改善患者的臨床預后。本文就HTPR的定義、影響因素以及治療策略進行綜述，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 HTPR 相關(guān)定義

目前，國際上尚缺乏HTPR診斷的公認一致標準。許多研究者將這種服用氯吡格雷前后血小板抑制率無明顯變化的現(xiàn)象定義為“氯吡格雷抵抗”或“氯吡格雷無反應”。HTPR的定義與之類似，根據(jù)2013年HTPR共識，HTPR定義為服用抗血小板藥物后，經(jīng)過PFT發(fā)現(xiàn)血小板抑制率不達標[4]。這一定義強調(diào)了在治療期間血小板抑制率絕對值的不足。與之對應的“氯吡格雷治療失敗”即指合并HTPR的患者在使用氯吡格雷治療期間再次發(fā)生缺血事件。值得注意的是，由于PFT技術(shù)種類繁多，各中心選取的診斷標準不盡相同，故各研究對HTPR的定義存在差異。其中，歐洲心臟病學會血栓工作組推薦使用VerifyNow快速PFT法、血小板舒血管劑刺激磷蛋白 （VASP） 流式細胞儀測定法以及Multiplate分析儀來檢測血小板抑制率[5]。HTPR共識推薦將血小板最大聚集率＞46%（光學比濁法）、平均血小板反應指數(shù)＞50%（VASP）及P2Y12反應單位（P2Y12 reaction unit, PRU）在230～240（VerifyNow）作為診斷界值[4]。

2 HTPR機制及影響因素

2.1遺傳因素

氯吡格雷口服吸收后在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化可受多個步驟的影響，其中CYP2C19及CYP3A4是最重要的關(guān)鍵酶。與正常人相比，攜帶有非正常功能的CPY2C19等位基因的患者其血漿氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物將減少32.4%[6]。據(jù)估計2%～12%的HTPR患者是由于遺傳背景不同而造成[5]。對我國接受氯吡格雷治療的176例急性冠脈綜合癥患者的回顧性分析顯示，CYP2C19快代謝型、中間代謝型和慢代謝型基因的比例比例分別達45.5%、40.5%和14.0%[7]。因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)出黑框警告，聲明抗血小板藥物的療效可能會因體內(nèi)代謝過程受阻而降低，相關(guān)基因檢測可能有助于識別相應的低代謝患者并指導相應的臨床決策。

2.2糖尿病

糖尿病作為一種全身性疾病可從多種途徑影響氯吡格雷的抗血小板作用。一方面，血糖升高引起的P-選擇素和活化蛋白C表達水平升高可改變細胞膜表面的流動性，從而使血小板黏附、聚集的機會增加。另一方面，糖尿病患者常合并有肥胖，也會增加血小板的活性[8]。已有研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者接受氯吡格雷藥物治療后HTPR的發(fā)生率更高，且這一比例在使用胰島素患者中會進一步升高[9]?？赡茉蛟谟?，胰島素可通過減少凝血酶介導的Ca2+內(nèi)流以及腺苷二磷酸的釋放而具有直接抗血小板聚集的作用，并且可增強前列環(huán)素（PG） E1/I2的抗血小板功能[10]。因此，糖尿病患者尤其是合并有HTPR的患者，在DAPT治療期間使用強化雙抗治療臨床獲益更為顯著[11]。

2.3藥物相互作用

除阿司匹林和氯吡格雷外，冠心病的二級預防中常需聯(lián)用其他藥物，如他汀類藥物，鈣通道拮抗劑（CCB）及質(zhì)子泵抑制劑（PPI），這些藥物均為CYP3A4抑制劑，可影響氯吡格雷在體內(nèi)的吸收代謝過程。據(jù)調(diào)查，6.1%的氯吡格雷使用者會同時服用CYP3A4抑制劑，但聯(lián)用上述藥物是否影響患者的臨床預后目前尚無定論[12]。

他汀類藥物：他汀類藥物可分為水溶性他?。ㄆ辗ニ　⑵シニ。┘爸苄运。ò⑼蟹ニ?、辛伐他?。苄运≡隗w內(nèi)主要通過肝臟有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽2再攝取至肝臟組織，無需通過肝臟的轉(zhuǎn)化酶代謝。脂溶性他汀大部分需要通過CYP3A4轉(zhuǎn)化，可能競爭性抑制氯吡格雷活化，從而降低抗血小板作用[13]。近期研究證實，辛伐他汀可顯著增加氯吡格雷中間代謝產(chǎn)物的形成，并抑制腸道羧酸酯酶對氯吡格雷的水解，從而可能抵消他汀類藥物對氯吡格雷活化過程的抑制作用，最終可使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度保持不變[14]。究竟這一結(jié)論是否適用于其他脂溶性他汀類藥物仍待進一步研究證實。

PPI：2016美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南推薦PPI可用于既往有消化道出血（I類推薦）和有消化道出血傾向的患者（高齡、聯(lián)用華法林、類固醇類藥物或非甾體類抗炎藥，II a類推薦）[15]。PPI在體內(nèi)的代謝途徑與氯吡格雷類似，需要CYP2C19以及CYP3A4的參與，但不同種類PPI對服用氯吡格雷后血小板活性的影響程度不盡相同。與蘭索拉唑和右蘭索拉唑相比，奧美拉唑和埃索美拉唑?qū)τ诼冗粮窭拙哂懈鼜姷囊种谱饔肹16]，而泮托拉唑和雷貝拉唑并不影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化及最終的抗血小板作用[17]。因此美國FDA推薦在使用氯吡格雷期間應優(yōu)先選擇泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑，盡量避免使用奧美拉唑以及埃索美拉唑[18]。薈萃分析顯示，盡管PPI會減弱氯吡格雷對血小板的抑制作用，但各研究間的異質(zhì)性使PPI是否會影響臨床結(jié)局的作用難以得到證實[19]。研究提示PPI類藥物使體內(nèi)非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）的水平增加，從而升高再發(fā)MACE的風險[20]。PLATO實驗的亞組分析顯示，無論使用氯吡格雷還是替格瑞洛，同時服用PPI均會增加心血管事件風險，且使用非PPI類胃粘膜保護劑同樣會增加心血管事件的風險，這提示PPI類藥物可能并非導致心血管事件發(fā)生的直接原因[21]。

CCB：CCB類藥物同樣會抑制CYP3A4的活性，從而降低氯吡格雷的抗血小板作用。在眾多CCB類藥物中，只有氨氯地平會使HTPR的發(fā)生率增加2.3倍[22]。氨氯地平作為最為常見的CCB類藥物之一，在臨床治療中常與氯吡格雷聯(lián)用。與其他CCB類藥物不同的是，氨氯地平作為一種非P-糖蛋白抑制劑不會增加氯吡格雷在腸道的吸收，故無法抵消其對CYP3A4的競爭作用[22]。但迄今為止尚無可靠證據(jù)證實CCB類藥物會影響PCI后患者的臨床結(jié)局[23]。

3 PFT指導的個體化血小板治療

既往大量回顧性研究顯示，HTPR的診斷需建立在可靠的PFT檢測手段基礎(chǔ)上。然而，現(xiàn)有大規(guī)模隨機對照試驗并未證實在支架置入術(shù)后常規(guī)行PFT檢測可改善患者臨床預后。

3.1GRAVITAS研究

GRAVITAS研究過VerifyNow方法對5 429例行PCI治療患者支架置入后12～24 h內(nèi)的血小板功能進行了檢測，最終入選2 214例HTPR患者，隨機分入強化氯吡格雷治療組（600 mg負荷劑量+150 mg維持劑量）及對照組（300 mg負荷劑量+75 mg維持劑量）。研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6個月后，強化氯吡格雷治療組30天內(nèi)的HTPR發(fā)生率顯著降低，但MACE事件發(fā)生率較對照組無統(tǒng)計學差異[24]。

然而，該研究同時納入了不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死及穩(wěn)定型冠心病患者，后者的缺血事件發(fā)生率明顯低于前兩者，故截至隨訪終點時，強化氯吡格雷治療組及對照組的MACE發(fā)生率（2.3%）均未達到預期值（5.0%）。此外，該研究中HTPR定義為PRU＞230，但事后分析表明，選擇PRU＞208作為診斷標準可能更好的區(qū)分HTPR人群，與PRU＞208者相比，PRU＜208的患者術(shù)后60天的MACE發(fā)生率明顯下降，術(shù)后6個月時MACE率呈下降趨勢[25]。

3.2Trigger-PCI研究

Trigger-PCI研究根據(jù)GRAVITAS的事后分析結(jié)果將PRU＞208作為HTPR的診斷標準，共納入了423例接受PCI治療的穩(wěn)定性冠心病患者，將其隨機分為普拉格雷組（10 mg）和氯吡格雷組（75 mg）。然而，隨訪至術(shù)后6個月時，氯吡格雷組僅有1例患者發(fā)生終點事件，故該研究被提前終止[26]。同樣，Trigg-PCI研究入選的均為缺血風險低?；颊?，且僅有273例患者完成了6個月的隨訪，研究效力可能相對不足。

3.3ARCTIC研究

ARCTIC研究納入了2 440例計劃行PCI治療的患者，并隨機分為PFT指導的強化治療組及非PFT的常規(guī)治療組，分別在PCI術(shù)前及PCI術(shù)后7～14天進行PFT檢測，若PRU＞235或治療前后PRU變化率小于15%則診斷為HTPR，HTPR患者在PCI術(shù)前予糖蛋白IIb/IIIa抑制劑和負荷劑量氯吡格雷（＞600 mg），術(shù)后予150 mg氯吡格雷或10 mg普拉格雷的維持劑量。常規(guī)治療組的DAPT方案由臨床醫(yī)生自行決定。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的MACE事件率無明顯差異[27]。盡管該研究采用了更加嚴格的強化DAPT方案，但所入選人群穩(wěn)定性冠心病患者比例高達73%，且普拉格雷的使用率僅為17%。

根據(jù)上述研究結(jié)果，2016年ACC/AHA冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南不推薦將PFT作為常規(guī)檢測，僅可適當用于部分缺血高危風險患者[15]。目前大規(guī)模隨機對照臨床實驗中納入的人群以缺血低?；颊邽橹?，非ST段抬高型心肌梗死、高齡、肝腎功能異常、心功能不全（射血分數(shù)＜50%）等高?；颊叨啾慌懦谕饣蛩急壤^低，此類高危人群中PFT檢測的作用尚未得到證實。近期一項納入了10項隨機對照臨床試驗共計4 213例PCI后患者的薈萃分析結(jié)果顯示，PFT指導的強化DAPT治療可以減少患者的心血管死亡及支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生率，同時，在HTPR患者中使用強化抗血小板治療的獲益程度取決于患者的支架內(nèi)血栓形成風險的大小，故PFT檢測可能更適用于血栓形成風險較大的高?；颊遊28]。

另一方面，盡管強化的DAPT策略可以減少30天內(nèi)的HTPR發(fā)生率，但血小板活性在治療期間并非保持不變。即使HTPR患者采用常規(guī)DAPT治療，在PCI后1個月內(nèi)血小板活性也會有自發(fā)下降趨勢[29]，因此僅憑單次PFT結(jié)果診斷HTPR似乎存在不足，連續(xù)多次檢測血小板活性可能成為更加準確反應抗血小板治療期間患者的血小板活性程度[30]

4 結(jié)語

HTPR是PCI后再發(fā)缺血的重要因素，針對HTPR患者，應全面分析其可能原因，積極干預糖尿病、聯(lián)用藥物等可逆因素。PFT為診斷HTPR提供重要依據(jù)，如何建立最優(yōu)的PFT策略指導個體化的抗血小板治療，通過增加藥物劑量、聯(lián)用或換用其他抗血小板藥物來克服HTPR以改善臨床預后將成為今后臨床實踐中迫切需要解答的問題。

參考文獻

[1] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention： the PCI-CURE study. Lancet, 2001, 358： 527-533.

[2] Siller-Matula JM, Trenk D, Schror K, et al. Response variability to P2Y12 receptor inhibitors： expectations and reality. JACC Cardiovasc Interv, 2013, 6： 1111-1128.

[3] Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction： a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J, 2016, 37： 390-399.

[4] Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol, 2013, 62：2261-2273.

[5] Aradi D, Storey RF, Komocsi A, et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J, 2014, 35： 209-215.

[6] Varenhorst C, James S, Erlinge D, et al. Genetic variation of CYP2C19 affects both pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel but not prasugrel in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J, 2009, 30： 1744-1752.

[7] 唐寧, 徐向東, 朱耀武, 等. 不同氯吡格雷療效檢測指標的相關(guān)性及與心血管事件的關(guān)系. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30： 144-148.

[8] 成萬鈞, 周玉杰, 趙迎新, 等. 體重對冠狀動脈介入術(shù)患者氯吡格雷負荷劑量后血小板聚集率的影響. 中國循環(huán)雜志, 2010, 25： 18-21.

[9] Angiolillo DJ, Bernardo E, Ramirez C, et al. Insulin therapy is associated with platelet dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus on dual oral antiplatelet treatment. J Am Coll Cardiol, 2006, 48： 298-304.

[10] Jung JH, Tantry US, Gurbel PA, et al. Current antiplatelet treatment strategy in patients with diabetes mellitus. Diabetes Metab J, 2015, 39：95-113.

[11] Carreras ET, Hochholzer W, Frelinger AL, et al. Diabetes mellitus, CYP2C19 genotype, and response to escalating doses of clopidogrel. Insights from the ELEVATE-TIMI 56 Trial. Thromb Haemost, 2016, 116： 69-77.

[12] Tirkkonen T, Heikkila P, Vahlberg T, et al. Epidemiology of CYP3A4-mediated clopidogrel drug-drug interactions and their clinical consequences. Cardiovasc Ther, 2013, 31： 344-351.

[13] Saw J, Brennan DM, Steinhubl SR, et al. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol, 2007, 50： 291-295.

[14] Wang X, Zhu HJ, Markowitz JS. Carboxylesterase 1-mediated drugdrug interactions between clopidogrel and simvastatin. Biol Pharm Bull, 2015, 38： 292-297.

[15] Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease： A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2016, 16： S0735-1097.

[16] Frelinger AL, Lee RD, Mulford DJ, et al. A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J Am Coll Cardiol, 2012, 59： 1304-1311.

[17] Wang ZY, Chen M, Zhu LL, et al. Pharmacokinetic drug interactions with clopidogrel： updated review and risk management in combination therapy. Ther Clin Risk Manag, 2015, 11： 449-467.

[18] Johnson DA, Chilton R, Liker HR. Proton-pump inhibitors in patients requiring antiplatelet therapy： new FDA labeling. Postgrad Med, 2014, 126： 239-245.

[19] Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, et al. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors： impact on platelet function and clinical outcome- a systematic review. Heart, 2013, 99： 520-527. [20] Ghebremariam YT, LePendu P, Lee JC, et al. Unexpected effect of proton pump inhibitors： elevation of the cardiovascular risk factor asymmetric dimethylarginine. Circulation, 2013, 128： 845-853.

[21] Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor： insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation, 2012, 125： 978-986.

[22] Harmsze AM, Robijns K, van Werkum JW, et al. The use of amlodipine, but not of P-glycoprotein inhibiting calcium channel blockers is associated with clopidogrel poor-response. Thromb Haemost, 2010, 103： 920-925.

[23] Aggarwal S, Loomba RS, Arora RR. Effects of concurrent calcium channel blocker on antiplatelet efficacy of clopidogrel therapy： a systematic review. Am J Ther, 2016, 23： e29-36.

[24] Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention： the GRAVITAS randomized trial. JAMA, 2011, 305： 1097-1105.

[25] Price MJ, Angiolillo DJ, Teirstein PS, et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after percutaneous coronary intervention：a time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay： Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. Circulation, 2011, 124： 1132-1137.

[26] Trenk D, Stone GW, Gawaz M, et al. A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents： results of the TRIGGERPCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. J Am Coll Cardiol, 2012, 59： 2159-2164.

[27] Collet JP, Cuisset T, Range G, et al. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med, 2012, 367：2100-2109.

[28] Aradi D, Komocsi A, Price MJ, et al. Efficacy and safety of intensified antiplatelet therapy on the basis of platelet reactivity testing in patients after percutaneous coronary intervention： systematic review and metaanalysis. Int J Cardiol, 2013, 167： 2140-2148.

[29] Madsen EH, Saw J, Kristensen SR, et al. Long-term aspirin and clopidogrel response evaluated by light transmission aggregometry, VerifyNow, and thrombelastography in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Clin Chem, 2010, 56： 839-847.

[30] Samardzic J, Krpan M, Skoric B, et al. Serial clopidogrel dose adjustment after platelet function testing improves outcome of acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention with high on-treatment platelet reactivity. J Thromb Thrombolysis, 2014, 38： 459-469.

2016-07-19）

（編輯：常文靜）

100029 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 北京市心肺研究所 心血管內(nèi)科

李夢夢 碩士研究生 研究方向為冠心病的介入治療 Email： lmm6701@163.com 通訊作者：陳方 Email：azchenfang@163.com

R54

A

1000-3614（2016）12-1235-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.020