新型蝙蝠流感病毒研究進(jìn)展

許凱迪，陳鴻軍

（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241）

·綜述·

新型蝙蝠流感病毒研究進(jìn)展

許凱迪，陳鴻軍

（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241）

甲型流感病毒能感染多種宿主。最近，在蝙蝠中鑒定出流感病毒兩種新亞型：H17N10和H18N11，擴(kuò)大了流感病毒宿主范圍。與已知毒株不同的是，這兩種蝙蝠病毒有著獨(dú)特的復(fù)制特性。進(jìn)化分析表明，這兩種病毒在蝙蝠中長(zhǎng)期獨(dú)立進(jìn)化，血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率極高。蝙蝠占已分類(lèi)哺乳動(dòng)物的20%，暗示有大量未定型的甲型流感病毒存在于這些龐大的隱形宿主中，其潛在流行可能性凸顯了這些新病毒的公共衛(wèi)生學(xué)意義。

流感病毒；H17N10；H18N11；公共衛(wèi)生；蝙蝠

甲型流感病毒（Influenza A virus）亞型眾多，在禽、豬和人群中流行和傳播的毒株具有重要的公共衛(wèi)生意義。甲型流感病毒可感染多種動(dòng)物，包括：靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、狗、馬、貓、牛、海豹、鯨魚(yú)、豚鼠、雪貂、水貂、大熊貓、貍貓、食蟻獸、駱駝和企鵝等[1-3]。最近，在危地馬拉小黃肩蝙蝠（葉口蝠科黃肩蝠屬）和秘魯平臉果蝠（葉口蝠科牙買(mǎi)加果蝠屬）中發(fā)現(xiàn)可能存在H17N10和H18N11兩種新型的流感病毒[4,5]。

甲型流感病毒屬于正黏病毒科，基因組由8個(gè)節(jié)段的單股負(fù)鏈RNA組成，通過(guò)剪切拼接、移碼等機(jī)制，至少編碼14種病毒蛋白。流感病毒亞型分類(lèi)依據(jù)兩種主要的表面蛋白：血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）。在鑒定出蝙蝠流感病毒（Bat Influenza virus, BIV）之前，已有16種HA亞型和9種NA亞型流感病毒被發(fā)現(xiàn)，主要存在于鳥(niǎo)類(lèi)、水禽體內(nèi)。在這些病毒中，只有H1N1、H2N2和H3N2可感染人類(lèi)并引起大流行[6]。

1 概述

小黃肩蝙蝠的H17N10亞型流感病毒和平臉果蝠的H18N11亞型流感病毒是兩種全新的亞型，在進(jìn)化上與其他流行毒株明顯不同[4,5,7]。通過(guò)RT-PCR對(duì)H17N10三個(gè)毒株的全基因組（A/ little yellow-shouldered bat/Guatemala/164/2009、A/ little yellow-shouldered bat/Guatemala/153/2009和A/ little yellow-shouldered bat/Guatemala/060/2010）和H18N11亞型的1株病毒全基因組（A/flat-faced bat/ Peru/033/2010）進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)，這些新亞型基因組結(jié)構(gòu)和可能編碼的蛋白與其他甲型流感病毒保持一致。H17N10 BIV最初發(fā)現(xiàn)于蝙蝠直腸樣本中，在肝臟、腎臟、小腸和肺臟組織中亦存在；而H18N11 BIV的RNA也最先發(fā)現(xiàn)于蝙蝠直腸樣本中。迄今為止，尚不能從這些動(dòng)物中分離獲得傳染性的病毒粒子，但蝙蝠的腸道內(nèi)存在著大量病毒基因組RNA，說(shuō)明蝙蝠流感病毒在腸道內(nèi)具有明顯組織嗜性，這一點(diǎn)更傾向于鳥(niǎo)類(lèi)。而大多數(shù)哺乳動(dòng)物中流感病毒主要感染呼吸道。1979～1982年，研究人員從蝙蝠體內(nèi)分離了株甲型流感病毒（A/bat/Alma-Ata/73/1976），也發(fā)現(xiàn)了在蝙蝠體內(nèi)有抗流感病毒特異性抗體[8-10]。然而，這株蝙蝠流感病毒與人H3N2病毒的特異性血清產(chǎn)生免疫反應(yīng)，且蝙蝠血清可識(shí)別人類(lèi)H2N2和H3N2病毒，顯然不同于從南美蝙蝠中發(fā)現(xiàn)的H17N10和H18N11新亞型病毒。

H17N10和H18N11病毒分離于不同種蝙蝠，間隔時(shí)間較久，相距3000多千米。但是這兩個(gè)亞型卻密切相關(guān)，并異于其他甲型流感病毒，同時(shí)，它們之間差異也相當(dāng)大[4,5]，這說(shuō)明這些病毒已存在一段比較長(zhǎng)的時(shí)間。南美蝙蝠種群的血清陽(yáng)性率較高，達(dá)到50%[5]，說(shuō)明這兩種病毒感染很常見(jiàn)。然而，有研究檢測(cè)了1300多只歐洲中部的蝙蝠，并未發(fā)現(xiàn)任何流感樣病毒，說(shuō)明并不是所有蝙蝠都易被感染[11]。因此，蝙蝠可能是一種遷徙病毒庫(kù)。

2 公共衛(wèi)生意義

流感病毒可通過(guò)病毒基因突變和整段基因重排機(jī)制實(shí)現(xiàn)病毒變異，并有效傳播給新的宿主，產(chǎn)生適應(yīng)性復(fù)制。進(jìn)化分析表明，H17N10和H18N11系譜非常古老。NA、內(nèi)部基因節(jié)段（PB2、PB1、PA、NP、NS、M）與來(lái)自經(jīng)典甲型流感病毒對(duì)應(yīng)基因完全不同。H17和H18的HA與H1、H2、H5和H6亞型的HA比較接近。最初猜測(cè)是H17和H18的HA有密切聯(lián)系，特別是與蝙蝠流感病毒其他基因相比，暗示蝙蝠流感與禽流感HA基因發(fā)生重排[4]。然而，近年來(lái)對(duì)禽流感病毒內(nèi)部基因進(jìn)行了大量分析，與蝙蝠流感病毒的內(nèi)源基因似乎并沒(méi)有太多相關(guān)性[7]。H17和H18亞型蝙蝠流感病毒是單獨(dú)進(jìn)化而來(lái)，并未發(fā)生重組。這些病毒在蝙蝠以外傳播幾率不大，即便發(fā)生，也不太可能造成持續(xù)性感染。當(dāng)然，現(xiàn)有認(rèn)識(shí)還很有限，數(shù)據(jù)量尚小，仍需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)確定蝙蝠流感病毒的分布規(guī)律，確定新的蝙蝠種類(lèi)中能否分離出BIV，才能全面展示種間流感基因交換是否活躍存在。

跨種傳播和人畜共患存在兩種主要障礙：病毒入侵和基因組復(fù)制轉(zhuǎn)錄[12]。入侵主要通過(guò)HA調(diào)節(jié)，基因組復(fù)制轉(zhuǎn)錄是通過(guò)病毒RNA依賴(lài)的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA Polymerase，RDRP）完成。病毒RNA聚合酶是由PB2、PB1、PA組成，與病毒RNA和病毒核蛋白（NP）組成復(fù)合物來(lái)啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄、復(fù)制[13]。物種特異性的RDRP活性妨礙宿主間轉(zhuǎn)換，來(lái)自于禽流感病毒的RDRP在哺乳動(dòng)物細(xì)胞上幾乎沒(méi)有功能[3,14,15]，可能是人類(lèi)細(xì)胞中存在強(qiáng)有力的制約因素有選擇性失活禽源聚合酶[16]。PB2亞基的單一突變，即在627位由禽源谷氨酸殘基突變?yōu)槿嗽促?lài)氨酸殘基（E627K），能夠突破人類(lèi)細(xì)胞的功能限制[14]。還有一些適應(yīng)性改變，比如：第二位抑制子突變、PB2核定位序列改變、PA節(jié)段發(fā)生重排[17]。

蝙蝠病毒聚合酶蛋白和核蛋白（NP）具有保守的活性位點(diǎn)和許多關(guān)鍵的共性功能區(qū)。H17N10 BIV PA蛋白的N端結(jié)構(gòu)表明，該區(qū)域包含一個(gè)核酸內(nèi)切酶位點(diǎn)，跟其他PA基因一樣[18]。令人驚訝的是，蝙蝠流感PB2的第627位既不是賴(lài)氨酸也不是谷氨酸，而是其他病毒沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)的絲氨酸殘基。盡管如此，蝙蝠流感聚合酶在人類(lèi)和禽類(lèi)細(xì)胞中活性卻非常高[4,5]。在禽流感病毒PB2引入蝙蝠流感樣S627突變，也能適應(yīng)人類(lèi)細(xì)胞。蝙蝠細(xì)胞能限制禽源病毒聚合酶活性，與禽源聚合酶PB2 E627在人類(lèi)細(xì)胞上情況相同[19]。蝙蝠聚合酶和NP嵌合病毒能在多種哺乳動(dòng)物高效復(fù)制，包括狗、豬、人類(lèi)和蝙蝠[20]。蝙蝠聚合酶能很好地適應(yīng)多種蝙蝠，這說(shuō)明其在跨種傳播中并非必需。

那么，人類(lèi)流感病毒和禽流感病毒能否感染蝙蝠呢？已有報(bào)道表明，來(lái)自于9種不同蝙蝠的15株細(xì)胞都容易感染人類(lèi)流感病毒[19]。這些細(xì)胞來(lái)自于果蝠、蟲(chóng)蝠等蝙蝠的多種組織，已構(gòu)建成年蝙蝠及胚源細(xì)胞系。另外，這些細(xì)胞也可以感染禽類(lèi)、豬、鼠適應(yīng)毒[20,21]。乙型流感病毒也可以在蝙蝠細(xì)胞中復(fù)制[19]。蝙蝠細(xì)胞能共感染2種不同流感毒株，并能產(chǎn)生重組病毒[22]。然而，H17N10和H18N11 BIV的重組潛力可能是有限的，因?yàn)椴《净蚝桶b信號(hào)與非蝙蝠流感病毒是不相容的[20]。由此可見(jiàn)，雖然包括我們?cè)趦?nèi)的實(shí)驗(yàn)室證明蝙蝠細(xì)胞可感染流感病毒，但在自然情況下卻不得而知[8-10,34]。若是可能，由此產(chǎn)生的重組病毒將改變宿主范圍，且致病性相對(duì)會(huì)更強(qiáng)。

3 HA功能

流感病毒HA參與粘附和入侵[23]。HA以三聚體形式鑲嵌在病毒子表面。HA在翻譯修飾時(shí)，在莖部切割成HA1和HA2兩個(gè)亞基。受體結(jié)合位點(diǎn)（receptor binding site，RBS）在HA1的球狀頭部，識(shí)別唾液酸受體粘附靶細(xì)胞表面，而HA2的功能主要發(fā)生在融合和入侵的過(guò)程。不同物種間不同的唾液酸受體結(jié)構(gòu)是跨物種傳播的主要障礙之一。禽類(lèi)主要存在α2, 3唾液酸，哺乳動(dòng)物主要存在α2, 6唾液酸[23]。HA識(shí)別不同唾液酸的能力造成組織嗜性不同、宿主間傳播能力不同[24]。令人驚訝的是，對(duì) H17和H18亞型BIV的HA（以下縮寫(xiě)為：BHA）分析時(shí)，HA不能識(shí)別唾液酸受體、天然唾液酸苷和超過(guò)600種多聚糖[4]。此外，重組H17N10 BIV無(wú)法粘附MDCK細(xì)胞（富含多種多聚糖，通常用來(lái)增殖高效價(jià)的流感病毒[25]）。這并不是因?yàn)轵鸺?xì)胞上缺乏唾液酸受體，當(dāng)用人源流感病毒進(jìn)行感染時(shí)，證明這些細(xì)胞表面存在唾液酸[19]。

BHA與其他HA蛋白的同源性?xún)H45%[4,25]，H17和H18的HA序列之間同源性也只有60%，但整體結(jié)構(gòu)與其他流感病毒的HA三聚體結(jié)構(gòu)相似，并能形成易于識(shí)別的球形頭部和莖部。HA的高度變異是選擇正壓所致，會(huì)引起免疫逃避[26]。BHA蛋白結(jié)構(gòu)能幫助解釋為何不能結(jié)合唾液酸。BHA受體結(jié)合位點(diǎn)（RBS）的結(jié)構(gòu)與經(jīng)典HA的有明顯不同。經(jīng)典的HA RBS形成一個(gè)淺結(jié)合穴，唾液酸兩側(cè)關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)要素有130-環(huán)、220-環(huán)和190-螺旋[27]。保守的芳香烴殘基構(gòu)成穴底，環(huán)和螺旋的關(guān)鍵氨基酸形成結(jié)合穴的邊緣。穴邊緣氨基酸殘基差異導(dǎo)致了HA對(duì)不同唾液酸結(jié)構(gòu)的識(shí)別差異。最近，在雪貂模型中，H5 HA這一區(qū)域的點(diǎn)突變與H5N1氣溶膠傳播直接相關(guān)[24]。然而，很多RBS邊緣的關(guān)鍵受體決定性殘基在BHA中并不保守。RBS幾個(gè)額外的殘基變化使該淺穴結(jié)構(gòu)幾乎完全消失，可能?chē)?yán)重影響受體結(jié)合特性。對(duì)接模型預(yù)測(cè)顯示：H17 HA RBS與唾液酸結(jié)構(gòu)并不吻合[28]。BHA 130-環(huán)的136位天冬氨酸對(duì)唾液酸存在靜電排斥現(xiàn)象。HA三聚體的其他結(jié)構(gòu)改變也可能影響功能和穩(wěn)定性，比如H17的HA莖部根部的融合肽不尋常地暴露在表面[25]。

4 NA功能

HA調(diào)節(jié)病毒吸附和入侵過(guò)程，而NA首要功能是參與病毒包裝和釋放。NA裂解存在于細(xì)胞或病毒顆粒表面的唾液酸，以防止HA結(jié)合感染細(xì)胞而導(dǎo)致的病毒粒子團(tuán)聚。然而，蝙蝠流感病毒的NA似乎也不是典型的神經(jīng)氨酸酶，因?yàn)闊o(wú)論是N10還是N11，對(duì)唾液酸酶底物或大量多聚糖并無(wú)作用[5]。

N10和N11蛋白復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)可解釋底物特異性的不同[4,5]。一般亞型的NA亞基組裝形成一種“盒狀”胞外域的四聚體，并利用跨膜區(qū)插入到病毒脂質(zhì)囊膜中。胞外域具有酶活性。N10和N11具有相似的球狀結(jié)構(gòu)，差異主要位于活性位點(diǎn)。一般在NA中參與底物結(jié)合和催化的殘基，在N10和N11中鮮有相同。此外，穩(wěn)定活性位點(diǎn)的二級(jí)折疊中的一些殘基也不保守。150-環(huán)和430-環(huán)導(dǎo)致活性部位的上移，擴(kuò)大了底物結(jié)合范圍。出乎意料的是，在N10的150-環(huán)出現(xiàn)異常的鏈內(nèi)互作，這在其他NA中不存在。

即便N10或N11的NA結(jié)構(gòu)中形成比較大的結(jié)合袋，經(jīng)典的唾液酸底物依然與該結(jié)合區(qū)不吻合[5,29,30]。神經(jīng)氨酸酶抑制劑——奧司他韋與N1和N2活性位點(diǎn)結(jié)合，但卻不能與N10的活性位點(diǎn)區(qū)結(jié)合，這一現(xiàn)象也驗(yàn)證了上述結(jié)論。相似的結(jié)構(gòu)和可預(yù)測(cè)的不吻合亦存在于N11結(jié)構(gòu)中[5]。變大的結(jié)合袋和150-環(huán)位置改變，這些對(duì)抑制劑結(jié)合有重要作用的影響因素[31]，不吻合導(dǎo)致神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)蝙蝠流感病毒的NAs似乎并沒(méi)有抑制效果。迄今為止，N10和N11的底物尚不清楚。在其他流感病毒中，HA和NA分別具有受體結(jié)合酶和受體破壞酶活性，而對(duì)于H17和H18，底物很可能卻是一種尚未鑒定出的新型分子。抑或，蝙蝠流感病毒經(jīng)過(guò)進(jìn)化利用一種新型受體，而NA受體破壞酶活性可能就是多余的，而N10和N11可能在病毒復(fù)制期間發(fā)揮不同的作用。動(dòng)物源，檢測(cè)自然狀況下蝙蝠感染的情況，對(duì)研究流感病毒的跨物種傳播方式有著重要的指導(dǎo)意義，而這些病毒是否對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成威脅則顯得更為重要。利用反向遺傳學(xué)技術(shù)拯救蝙蝠流感病毒將有利于解釋這些病毒的生物學(xué)特性和復(fù)制策略，尤其是研究BIV受體特性。雖然BIV的重組病毒還沒(méi)有拯救成功，但是通過(guò)BIV節(jié)段的末端反向重復(fù)區(qū)組裝成的H1N1流感病毒被成功拯救，使得這兩個(gè)新亞型的生物學(xué)特性以及復(fù)制能力有了顯著進(jìn)展[32]。這些研究將揭示蝙蝠流感病毒是否在禽類(lèi)和哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生遺傳多樣性。

5 NS1功能

NS1是流感病毒中最主要的多功能免疫抑制因子，在抗干擾素和其他多種先天性免疫途徑中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。H17N10亞型蝙蝠流感病毒的NS1（以下縮寫(xiě)為BNS1）替換PR8毒株的NS1，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重組BNS1的PR8抗干擾素活性顯著被增強(qiáng)[32]。Hannah等[33]最近研究也表明BNS1可結(jié)合雙鏈RNA，顯著抑制天然免疫反應(yīng)。H17N10亞型蝙蝠流感病毒與其他A型流感病毒的NS1具有50%同源性，但BNS1卻極可能顯示出更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。我們最近的研究也表明，BNS1明顯具有抑制干擾素活性功能[34]。

6 展望

蝙蝠種類(lèi)有1200多種，只有H17N10和H18N11兩種新型蝙蝠流感病毒被發(fā)現(xiàn)。似乎有可能可以分離獲得更多毒株，甚至可能還有其他亞型的甲型流感病毒[35]。同時(shí)，鑒定這些病毒是禽源或者是哺乳

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PROGRESSES ON NOVEL BAT INFLUENZA VIRUSES

XU Kai-di , CHEN Hong-jun

(Shanghai Veterinary Research Institute, CAAS, Shanghai 200241, China)

Many hosts are susceptible to infuenza A virus infection. Recently, two novel subtypes of infuenza A viruses have been detected from bats, i.e. subtypes H17N10 and H18N11 of Bat Infuenza viruses (BIVs). Compared to other infuenza viruses, BIVs have unique replication features. From the analysis on virus evolution, novel infuenza viruses have been circulating in bats for a long time. A previous serology has detected a highly positive ratios in different bats. As a large number of bat species circulate in mammals (about 20 %), many unknown subtypes of Infuenza A viruses might replicate in bats. If these viruses have a potential to spread from bats to humans or other animals, the signifcance of public health will stand out as a big problem.

Infuenza virus; H17N10; H18N11; public health; bat

S852.659.5

A

1674-6422（2016）06-0075-06

2016-02-25

國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目（31572502）；中央公益性單位專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)（2015JB15）；中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院動(dòng)物流感病毒病原生態(tài)學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)

許凱迪，女，碩士研究生，預(yù)防獸醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)

陳鴻軍，E-mail：vetchj@shvri.ac.cn