成癮藥物濫用、人類免疫缺陷病毒感染及神經(jīng)艾滋病

黃筱鈞　侯　煒

(湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北　恩施　445000)

成癮藥物濫用、人類免疫缺陷病毒感染及神經(jīng)艾滋病

黃筱鈞侯煒1

(湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北恩施445000)

〔關(guān)鍵詞〕人類免疫缺陷病毒；成癮藥物；神經(jīng)系統(tǒng)；神經(jīng)艾滋病

成癮藥物濫用主要影響機體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生軀體和(或)精神依賴，引起慢性復(fù)發(fā)性腦病，嚴重影響患者的身心健康。獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是人感染人類免疫缺陷病毒(HIV)后導(dǎo)致免疫缺陷，并發(fā)一系列機會性感染及腫瘤，嚴重者可導(dǎo)致死亡的綜合征。雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法已在減輕患者痛苦、延長患者壽命等方面取得了一定的效果，但仍有30%～50%的患者發(fā)展為神經(jīng)艾滋病(NeuroAIDS)。HIV感染導(dǎo)致NeuroAIDS的過程復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，診斷、治療較困難，病死率高。成癮藥物濫用人群易發(fā)生HIV感染，HIV感染人群易濫用成癮藥物，成癮藥物濫用和HIV感染均易對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生破壞作用，成癮藥物濫用、HIV感染與NeuroAIDS存在相關(guān)性。深入探討其相互影響機制對于減緩HIV感染的發(fā)展、減輕患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，規(guī)范治療，提高患者生存質(zhì)量，緩解由此帶來的社會、經(jīng)濟和公共衛(wèi)生問題具有重要作用。

1成癮藥物濫用與HIV感染

非出于醫(yī)療、預(yù)防和保健目的而間斷或不間斷地自行過量使用四氫大麻酚以及其他神經(jīng)興奮劑、阿片類藥物會導(dǎo)致此類藥物的濫用或成癮依賴〔1〕。成癮藥物尤其是苯丙胺類興奮劑濫用能夠刺激大腦釋放大量的多巴胺，讓人產(chǎn)生異常的興奮和欣快感、疼痛敏感性降低、性欲望增強，發(fā)生靜脈注射和高危性行為的可能性增大，極大地增加HIV感染的風(fēng)險〔2〕?；颊邽E用成癮藥物后亢奮、睡眠減少、食欲降低，機體處于極度消耗狀態(tài)，免疫功能下降，對HIV更易感，機會性感染發(fā)生率比正常人增高。亞甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)能抑制中性粒細胞的吞噬作用和腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β的產(chǎn)生，促進免IL-10、IL-18的生成，抑制IL-2、內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生和B細胞的活化,減少抗體的產(chǎn)生，從而加速HIV感染的發(fā)展〔3,4〕。甲基苯丙胺(METH)濫用使蛋白酶抑制劑的活性提高3～10倍,可增加HIV感染者的生命危險〔5〕。METH還可以引起CD4+T細胞數(shù)量下降和病毒載量增加，增強HIV復(fù)制能力,提高HIV的耐藥性,降低抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的治療效果。成癮藥物可以臨時緩解機體癥狀，影響臨床診斷、治療及療效評價，也會促進HIV感染的發(fā)展。

HIV感染者一般不易向性伴侶暴露其感染者的身份,為了消除陌生性伴侶之間的戒備和自我約束及提高性興奮,頻繁使用成癮藥物。METH和安非他明等成癮藥物可以減輕HIV相關(guān)抑郁癥、疲勞、恐懼和神經(jīng)痛,HIV感染者抑郁和焦慮等心理障礙明顯,這些都增加了HIV感染者對成癮藥物的依賴。CT/磁共振成像(MRI)頭顱掃描發(fā)現(xiàn)患者基底神經(jīng)節(jié)、大腦前庭萎縮嚴重，且HIV感染并成癮藥物濫用者改變更明顯。HIV感染后患者的免疫力下降或缺陷，導(dǎo)致成癮藥物濫用對機體產(chǎn)生更加嚴重的影響。

2成癮藥物濫用與HIV感染促發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)異常

2.1成癮藥物濫用與神經(jīng)系統(tǒng)異常盡管不同的成癮藥物有不同的作用位點，但中腦邊緣多巴胺神經(jīng)環(huán)路是產(chǎn)生藥物成癮依賴的最重要的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)，并且都是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的獎賞系統(tǒng)完成的〔6〕。藥物作用區(qū)域主要集中在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、前額葉皮質(zhì)、扣帶回前部、嗅結(jié)節(jié)、杏仁核、藍斑核、中腦核及海馬。藥物成癮的共同機制就是提高中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元興奮性，促進伏隔核和前額葉皮質(zhì)等部位的多巴胺能神經(jīng)元軸突末梢釋放多巴胺，通過神經(jīng)傳導(dǎo)，形成中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核-前額葉皮質(zhì)通路，完成獎賞過程，再通過突觸可塑性的改變形成成癮記憶。

阿片制劑與抑制性γ-氨基丁酸能神經(jīng)元突觸前膜上的阿片受體結(jié)合，激活阿片受體，抑制γ-氨基丁酸的釋放，從而降低γ-氨基丁酸能神經(jīng)通路對多巴胺神經(jīng)元的抑制作用，上調(diào)獎賞環(huán)路，引起藥物成癮及對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷〔7〕。可卡因、苯丙胺類主要通過抑制多巴胺轉(zhuǎn)運體的功能，引起突觸間隙內(nèi)多巴胺增加，從而上調(diào)獎賞環(huán)路，引起藥物成癮〔8〕。METH、阿片等成癮藥物及其代謝物還具有神經(jīng)毒性作用?？煽ㄒ蚩梢饳C體氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管損傷、免疫損傷、代謝及內(nèi)環(huán)境的失衡等，引起神經(jīng)系統(tǒng)異常。

2.2HIV感染與神經(jīng)系統(tǒng)異常HIV除具有親淋巴性外也具有嗜神經(jīng)的特點，可高選擇性地侵襲和定位于神經(jīng)系統(tǒng)，侵犯腦、脊髓和周圍神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常。30%～50%的AIDS患者有神經(jīng)系統(tǒng)損害或并發(fā)癥，7%～27%以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀，尸檢90%以上有腦、脊髓、周圍神經(jīng)和肌肉神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變〔9〕。免疫活化學(xué)說認為，HIV感染破壞神經(jīng)系統(tǒng)與HIV蛋白、免疫活性產(chǎn)物有關(guān)。HIV導(dǎo)致神經(jīng)組織中巨噬細胞活化，促進TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、NO等神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)軸突悅變〔10〕。轉(zhuǎn)錄反式激活因子(Tat)、病毒調(diào)節(jié)蛋白(Vpr)、HIV包膜糖蛋白gp120通過免疫刺激產(chǎn)生神經(jīng)毒素，促使CXCR4、CCR5等受體過度激活〔11～14〕。過度激活的受體激活細胞內(nèi)鈣離子信號通路，使細胞內(nèi)活性氧(ROS)增加，ROS誘導(dǎo)DNA、RNA突變(主要是8-氧鳥嘌呤突變)，導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡。Aukrust等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，HIV-1感染者的CD4+T細胞中8-氧鳥嘌呤水平增加，DNA糖基化酶活性降低，而CD8+T細胞中8-氧鳥嘌呤的水平與健康對照組相似。線粒體毒性假說認為，gp120破壞神經(jīng)細胞線粒體結(jié)構(gòu)，對周圍神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)直接產(chǎn)生神經(jīng)毒作用，導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡。HIV-1感染本身可產(chǎn)生氧化應(yīng)激，刺激線粒體谷氨酸酶的過表達，從而誘導(dǎo)谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡〔14〕。ROS的產(chǎn)生和線粒體氧化損傷(DNA突變/缺失)干擾線粒體氧化磷酸化，加速HIV相關(guān)的神經(jīng)認知功能障礙的進程〔15〕。HIV-1慢性感染者腦組織中線粒體DNA含量明顯下降，AIDS患者額葉皮質(zhì)中線粒體DNA突變明顯增加，這些都是HIV感染導(dǎo)致機體神經(jīng)系統(tǒng)異常的有利佐證〔12〕。

NeuroAIDS主要表現(xiàn)為HIV自身感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)機會性感染、HIV相關(guān)的神經(jīng)認知障礙、腫瘤、HIV相關(guān)的腦卒中和治療藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)副作用。NeuroAIDS患者CD4+T細胞計數(shù)顯著低于無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，CD4+T細胞計數(shù)可以作為預(yù)測NeuroAIDS發(fā)生的指標〔16,17〕。腦脊液檢查NeuroAIDS患者顱內(nèi)壓升高、病毒載量增加、HIV抗體陽性。頭顱CT/MRI檢查顯示額葉、顳葉萎縮、雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)脫髓鞘樣改變及腦積水征象，基底神經(jīng)節(jié)和額葉出現(xiàn)大量萎縮?；颊吲R床主要表現(xiàn)為注意力減退、記憶力下降、反應(yīng)及動作遲緩、情感淡漠、言語不完整、重復(fù)言語、肢體輕偏癱、雙下肢截癱伴大小便失禁等，嚴重影響患者的健康狀況和生活質(zhì)量。

3成癮藥物濫用、HIV感染與NeuroAIDS

AIDS死亡患者尸檢發(fā)現(xiàn)，靜脈注射二乙酰嗎啡者具有顯著的癡呆和巨細胞腦炎高患病率。HIV感染并成癮藥物濫用者的腦灰質(zhì)和白質(zhì)中病毒增殖性感染明顯。研究還發(fā)現(xiàn)HIV感染并METH依賴的個體比未使用METH或使用METH但沒有感染HIV個體的神經(jīng)心理損傷發(fā)生率高〔5〕。MRI掃描HIV相關(guān)性癡呆、癲癇發(fā)作和運動失調(diào)患者，結(jié)果顯示其大腦和基底神經(jīng)節(jié)萎縮，伴彌漫性白質(zhì)損害和基底神經(jīng)節(jié)血腦屏障破壞。Cristiani等〔18〕四氫大麻酚實驗結(jié)果也支持成癮藥物濫用、HIV感染協(xié)同作用促進NeuroAIDS的發(fā)展。

3.1可卡因濫用與NeuroAIDS可卡因濫用并HIV感染者神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)更嚴重?？煽ㄒ蚩纱龠M血小板激活、單核細胞與活化血小板相互作用，促進單核細胞血小板復(fù)合物(PMCs)的生成。HIV感染并可卡因濫用人群PMCs與單純HIV感染個體相比，其血液PMCs更多，PMCs增強單核細胞黏附血管內(nèi)皮細胞的能力，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生〔19,20〕。Gekker等〔21〕研究顯示，可卡因能促進HIV-1在神經(jīng)小膠質(zhì)細胞中的表達。Tat和可卡因促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化，增加腦血管內(nèi)皮細胞的通透性，增加神經(jīng)細胞毒性，促進NeuroAIDS的發(fā)生。

3.2阿片濫用與NeuroAIDS阿片濫用與NeuroAIDS呈顯著正相關(guān)。阿片濫用HIV感染人群小膠質(zhì)細胞Toll樣受體(TLRs)表達明顯增高，促炎因子(IL-6、TNF-α)、活性氧化物和NO分泌明顯增多，促進NeuroAIDS的發(fā)生〔22,23〕。阿片、Tat誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細胞高表達TLRs、分泌促炎因子是HIV感染發(fā)展為NeuroAIDS的潛在原因。動物實驗發(fā)現(xiàn)HIV-1感染小鼠更易對阿片成癮。阿片成癮患者感染HIV發(fā)展為NeuroAIDS病程顯著縮短。

3.3甲基苯丙胺濫用與NeuroAIDS腦組織中含有豐富的谷氨酸，谷氨酸調(diào)節(jié)異常易產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。METH濫用易導(dǎo)致突觸部位谷氨酸調(diào)節(jié)異常，加重神經(jīng)毒性表現(xiàn)，促進NeuroAIDS的發(fā)生。METH、HIV-1能影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞對谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白亞型Ⅱ(EAAT2)mRNA和蛋白質(zhì)表達的調(diào)節(jié)，促進HIV感染的發(fā)展。但也有研究發(fā)現(xiàn)在METH、β-苯乙胺、腫瘤相關(guān)抗原受體(TAAR)激動劑作用下，星形膠質(zhì)細胞和TAAR活化，抑制HIV-1與CXCR4/CCR5的結(jié)合，延緩HIV感染的發(fā)展，且存在劑量依賴性。METH濫用與NeuroAIDS相互影響的機制待進一步研究〔24,25〕。

4展望

成癮藥物濫用并HIV感染已經(jīng)成為一個新的研究領(lǐng)域，更多確切的影響機制還需從分子生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)及蛋白組學(xué)等多方面深入探討，有助于為患者設(shè)計恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，更好地推動HIV感染的治療和疫苗的研究。

5參考文獻

1Koob GF,Moal ML.Drug Addiction,Dysregulation of Reward，and Allostasis〔J〕.Neuropsychopharmacology,2001;24:97-129.

2Fan PY,Wang N.Impact of club drugs abuse on AIDS epidemic〔J〕.Chin J Epidemiol,2010;3:340-3.

3Connor TJ.Methylenedioxym ethamphet amine(MDMA,′Ecstasy′):as tress or on the immune system〔J〕.Immunology,2004;111:357-67.

4Lee KA,Gay C,Portiillo CJ,etal.Symptom experience in HIV-infected adults:a function of demographic and clinical characteristics〔J〕.Pain Symptom Manage,2009;38:882-93.

5Rippeth JD,Heaton RK,Carey CL,etal.Methamphetamine dependence increases risk of neuropsychological impairment in HIV infected persons〔J〕.Int Neuropsychol Soc,2004;10:1-14.

6Li J,Cao DN,Wu N,etal.History and present situation of research and development of anti-opioid addiction drugs〔J〕.Chin J Pharmacol Toxicol,2012;26:255-62.

7Xi ZX,Gardner EL.Hypothesis-driven medication discovery for the treatment of psychostimulant addiction〔J〕.Curr Drug Abuse Rev,2008;1:303-27.

8Kalivas PW,Volknow ND.The neural basis of addiction:a pathology of motivation and choice〔J〕.Am J Psychiatry,2005;162:1403-13.

9Berger JR.Pearls:neurologic complications of HIV/AIDS〔J〕.Semin Neurol,2010;30:66-70.

10Swanson B,Zeller JM,Paice JA.HIV-associated distal symmetrical polyneuropathy:clinical features and nursing management〔J〕.Assoc Nurses AIDS Care,1998;9:77-80.

11Jones GJ,Barsby NL,Cohen EA,etal.HIV-1 Vpr causes neuronal apoptosis and in vivo neurodegeneration〔J〕.Neurosci,2007;27:3703-11.

12Ding W,Zhang YL,Qiao LX,etal.Role of oxidative damage in HIV-related neurocognitive impairment〔J〕.J Capital Med University,2012;33(5)：602-9.

13Aukrust P,Luna L,Ueland T,etal.Impaired base excision repair and accumulation of oxidative base lesions in CD +4 T cells of HIV-infected patients〔J〕.Blood,2005;105:4730-5.

14Tian C，Erdmann N,Zhao J,etal.HIV-infected macrophages mediate neuronal apoptosis through mitochondrial glutaminase〔J〕.Neurochem,2008;105:994-1005.

15Saitoh A,Fenton T,Alvero C,etal.Impact of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondria in human immunodeficiency virus type HIV-infected children receiving highly active antiretroviral therapy〔J〕.Antimicrob Agents Chemother,2007;51:4236-42.

16Robertson KR,Smurzynski M,Parsons TD,etal.The prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era〔J〕AIDS,2007;21:1915-21.

17Song FL,Zhang YL,Qiao LX,etal.An initial screening for HIV-1 associated neurocognitive disorders in HIV-1 infected patients in China〔J〕.J Capital Med University,2012;33(5)：610-15.

18Cristiani SA,Pukay-Martin ND,Bornstein RA Marijuana use and cognitive function in HIV-infected people〔J〕.Neuropsychiatry Clin Neurosci,2004;16:330-5.

19Singh MV,Davidson DC,Kiebala M,etal.Detection of circulating platelet-monocyte complexes in persons infected with human immunodeficiency virus type-1〔J〕.Virol Methods,2012;181：170-6.

20Huo Y,Schober A,Forlow SB,etal.Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein〔J〕.Nat Med,2003;9：61-7.

21Gekker G,Hu S,Wentland MP,etal.Peterson PKK appaopioid receptor ligands inhibit cocaine-induced HIV-1 expression in microglial cells〔J〕.Pharmacol Exp Ther,2004;309:600-6.

22Roy S,Ninkovic J,Banerjee S,etal.Opioid drug abuse and modulation of immune function:consequences in the susceptibility to opportunistic infections〔J〕.Neuroimmune Pharmacol,2011;6：442-65.

23Dutta R,Roy S.Mechanism(s)involved in opioid drug abuse modulation of Hand〔J〕.Curr HIV Res,2012;10：469-77.

24Kass MD,Liu X,Vigorito M,etal.Methamphetamine-induced behavioral and physiological effects in adolescent and adult HIV-1 transgenic rats〔J〕.Neuroimmune Pharmacol,2010;5：566-73.

25Revel FG,Moreau JL,Gainetdinov RR,etal.TAART activation modulates monoaminergic neurotransmission，preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2011;108：8485-90.

〔2015-04-26修回〕

(編輯苑云杰)

基金項目：高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金(20120141110075)

通訊作者：侯煒(1970-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事病毒性疾病的致病機制和抗病毒藥物研究。

〔中圖分類號〕R373.9；R964；R741.02

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2814-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.115

1病毒學(xué)國家重點實驗室武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)病毒研究所

第一作者：黃筱鈞(1979-)，男，講師，在讀博士，主要從事分子病毒學(xué)與新型疫苗、抗病毒藥物研究。