臨床藥師參與肺癌腦轉(zhuǎn)移患者抗癲癇個(gè)體化治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊　磊，王林海，林意菊，趙啟鄒，聶彩霞，鄒治木，尹思敏#

(1.大理市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 大理671000； 2.十堰市人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰　442000)

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臨床藥師參與肺癌腦轉(zhuǎn)移患者抗癲癇個(gè)體化治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊磊1*，王林海2，林意菊1，趙啟鄒1，聶彩霞1，鄒治木1，尹思敏1#

(1.大理市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 大理671000； 2.十堰市人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰442000)

目的：探討臨床藥師在患者個(gè)體化藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者抗癲癇個(gè)體化治療治療過程，參與患者抗癲癇治療方案的調(diào)整，分析臨床用藥的合理性。結(jié)果與結(jié)論：臨床藥師通過深入臨床，根據(jù)患者具體情況協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化用藥方案，并對患者開展用藥教育，促進(jìn)了合理用藥，提高了臨床藥物治療水平。

臨床藥師； 癲癇； 個(gè)體化治療； 血藥濃度監(jiān)測； 合理用藥

癲癇為發(fā)病率較高的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是腦部神經(jīng)元過度放電所致的突然、反復(fù)和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)性的特點(diǎn)，患者主要表現(xiàn)為意識突然喪失、肢體抽搐、精神和行為障礙等[1]。癲癇的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)癲癇可能與腫瘤損傷導(dǎo)致大腦病理性改變有關(guān)。目前，臨床治療該病主要以藥物為主，患者一般需要長期應(yīng)用。由于抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜、患者個(gè)體差異較大，且體內(nèi)代謝過程受多種因素影響，因此，臨床藥師需根據(jù)患者情況給予個(gè)體化治療方案，并進(jìn)行長期規(guī)范化管理，才能保證治療效果?，F(xiàn)針對1例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者抗癲癇個(gè)體化治療過程進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1　病例資料

某男性患者，58歲，于2014年6月因“咳嗽、咳痰”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，行胸部CT示：右肺下葉背段占位性病變并阻塞性炎癥，雙肺感染性病變。后行纖維支氣管鏡檢查示：右肺下葉基底段支氣管開口處新生物，纖維支氣管鏡刷片示：中低分化鱗狀細(xì)胞癌，新生物病檢示：中分化鱗狀細(xì)胞癌。后于2014年6月7日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，予抗感染、化痰、抗腫瘤等治療后癥狀好轉(zhuǎn)，建議患者手術(shù)治療，患者拒絕。于2014年7月10日患者入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腫瘤中心行肺部病灶放療，后復(fù)查胸部CT檢查示：病灶較前縮小，后于2014年9月13日、11月8日、12月17日給予“多西他賽注射液120 mg、第1日+順鉑30 mg、第1～3日”化療3周期。2015年2月21日，患者出現(xiàn)頭痛，伴惡心嘔吐，就診于腫瘤科，完善頭顱磁共振成像檢查提示：肺癌腦轉(zhuǎn)移。為預(yù)防患者隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)癲癇發(fā)作，予以患者口服丙戊酸鈉片抗癲癇治療。于2015年2月26日行全腦放療，未足療程患者即要求出院。1周前，患者出現(xiàn)全身抽搐，以口角、雙手、頭部為主，伴有吐詞不清，舌發(fā)僵，患者神志清楚，無惡心、嘔吐，無頭暈、頭痛，無心悸、胸悶，無腹脹、腹瀉，無大小便失禁等不適，現(xiàn)為求進(jìn)一步診治收入院。

既往史：有慢性胃炎病史，近日感劍突下不適，未行特殊處理；否認(rèn)高血壓病、冠心病、糖尿病、肝炎、結(jié)核病等病史；否認(rèn)手術(shù)及外傷史；否認(rèn)食物及藥物過敏史；有吸煙史10余年，目前已戒。本次入院檢查：體溫36.8 ℃，血壓(收縮壓/舒張壓)110/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏83次/min，心律齊；一般情況尚可，心、肺、腹部檢查無明顯異常；無外周神經(jīng)病變體征。入院輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)和大便常規(guī)檢查無明顯異常；癌胚抗原3.45 ng/ml；肝、腎功能無明顯異常；電解質(zhì)水平檢查結(jié)果顯示，鉀離子濃度3.10 mmol/L，其余無明顯異常。結(jié)合患者既往病史及入院輔助檢查結(jié)果，初步診斷：(1)肺癌腦轉(zhuǎn)移放療后；(2)慢性胃炎。

2　治療經(jīng)過

患者入院后間斷口角抽搐，給予甘露醇注射液脫水減壓、注射用泮托拉唑鈉抑酸護(hù)胃、注射用血栓通改善循環(huán)、丙戊酸鈉片抗癲癇，并給予營養(yǎng)支持治療。患者口服丙戊酸鈉片后仍間斷口角抽搐，不能言語，單藥效果不佳，于2015年5月24日請神經(jīng)內(nèi)科會診，建議使用丙戊酸鈉片0.4 g、口服、1日3次，卡馬西平片200 mg、口服、1日1次抗癲癇治療，經(jīng)溝通后患者同意治療。2015年5月27日，患者嘴角抽搐較前明顯減少，言語較前好轉(zhuǎn)，可發(fā)聲簡單短詞匯，無四肢抽搐，意識正常，劍突下不適較前減輕，無明顯頭暈、頭痛、心悸、胸悶、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等不適，大小便正常，表明目前治療有效，但患者言語功能未完全恢復(fù)，必要時(shí)需調(diào)整卡馬西平用量。針對患者腦轉(zhuǎn)移抗癲癇治療方案，臨床藥師分析建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，制定個(gè)體化給藥方案，臨床醫(yī)師予以采納。收集患者達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的血樣，用高效液相色譜法法測定谷濃度，檢測結(jié)果為：卡馬西平3.86 μg/ml，丙戊酸鈉63.41 μg/ml。

3　藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1肺癌腦轉(zhuǎn)移患者抗癲癇治療時(shí)機(jī)

腦轉(zhuǎn)移在晚期非小細(xì)胞肺癌中較為常見，約10%～25%的患者診斷時(shí)已出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，40%～50%患者在治療中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移?；颊叱３霈F(xiàn)顱內(nèi)壓增高，如出現(xiàn)惡心、嘔吐及頭痛等癥狀；腦轉(zhuǎn)移的部位通常位于腦白質(zhì)和灰質(zhì)交界區(qū)，患者可出現(xiàn)某一功能區(qū)的功能異常，如單肢運(yùn)動(dòng)或感覺異常、走路不穩(wěn)等[2]。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者癲癇發(fā)病率較高，20%～40%的腦腫瘤患者在尚未確診前會出現(xiàn)癲癇，另有20%～40%的患者會隨著病情的發(fā)展出現(xiàn)癲癇發(fā)作。癲癇臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)對改善患者預(yù)后具有重要意義。確診后，應(yīng)合理應(yīng)用抗癲癇藥、脫水劑及激素類藥物，防止癲癇再次發(fā)作[3]。對于未曾出現(xiàn)過癲癇癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，是否應(yīng)常規(guī)預(yù)防性抗癲癇治療仍存在爭議，《腦轉(zhuǎn)移瘤治療的循證醫(yī)學(xué)指南》認(rèn)為，對此類患者不建議常規(guī)應(yīng)用抗癲癇藥(3級)[4]。

3.2抗癲癇個(gè)體化治療方案選擇

卡馬西平是癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作時(shí)的首選藥物之一；而丙戊酸鈉對各種類型癲癇發(fā)作均有一定的療效，為一線廣譜抗癲癇藥[5]，兩者對癲癇的作用機(jī)制不同?？R西平可以阻滯鈉通道，而丙戊酸鈉則主要抑制電壓敏感性鈉離子通道、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸代謝酶。相關(guān)研究結(jié)果表明，癲癇發(fā)作時(shí)，可第一時(shí)間應(yīng)用丙戊酸鈉和卡馬西平聯(lián)合治療，療效明顯較單藥方案好[6]。

卡馬西平與丙戊酸鈉聯(lián)合進(jìn)行抗癲癇治療，在增加療效的同時(shí)，也存在明顯相互作用?？R西平是強(qiáng)有力的肝酶誘導(dǎo)劑，使肝微粒體內(nèi)肝藥酶CYP系統(tǒng)活性增加，從而增加丙戊酸鈉在肝臟的代謝，使丙戊酸鈉血濃度降低[7-8]。研究結(jié)果表明，單獨(dú)使用丙戊酸鈉的患者在開始應(yīng)用卡馬西平之后，丙戊酸鈉濃度會有所下降，在停用卡馬西平之后，藥物濃度重新上升；丙戊酸鈉介入卡馬西平的應(yīng)用治療之后，卡馬西平活性代謝物環(huán)氧化濃度提升、半衰期延長[9]。而丙戊酸鈉對卡馬西平的影響觀點(diǎn)不一，有研究結(jié)果表明，當(dāng)丙戊酸鈉的日劑量>19 mg/kg時(shí)，丙戊酸鈉會增加卡馬西平的清除率，該現(xiàn)象可能與丙戊酸鈉的高蛋白結(jié)合率有關(guān)，當(dāng)體內(nèi)的丙戊酸鈉達(dá)到一定濃度時(shí)，可將卡馬西平從蛋自結(jié)合型中置換出來，從而加速卡馬西平的代謝，但其機(jī)制尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究[8]。

目前，臨床治療各種類型癲癇時(shí)多采用丙戊酸鈉和卡馬西平聯(lián)合用藥[10-11]，但由于兩者有效血藥濃度范圍窄[12]，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體間差異大，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會發(fā)生藥物相互作用，且需考慮患者長期用藥這一因素，故在制訂用藥方案時(shí)有一定困難。因此，臨床藥師建議治療時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以便確定最佳治療劑量，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整個(gè)體化給藥方案

在血藥濃度監(jiān)測中，一般建議2藥治療濃度范圍為卡馬西平4～12 μg/ml，丙戊酸鈉50～100 μg/ml[12-13]。本調(diào)查中，患者血藥濃度為：卡馬西平3.86 μg/ml，丙戊酸鈉63.41 μg/ml，由結(jié)果可知，丙戊酸鈉血藥濃度在有效劑量范圍內(nèi)，卡馬西平低于有效劑量范圍，臨床治療時(shí)需根據(jù)病情控制情況調(diào)整藥物劑量，但需遵循抗癲癇藥物從小劑量開始，逐漸增量的原則[14]。根據(jù)檢測結(jié)果結(jié)合患者目前癥狀(如抽搐癥狀較前減輕，但言語功能未完全恢復(fù))，臨床藥師建議調(diào)整治療方案為：卡馬西平用量200 mg，口服，1日2次。但隨著卡馬西平血藥濃度進(jìn)行性升高，可能會導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度進(jìn)行性下降，故應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測患者血藥濃度的變化情況，逐漸調(diào)整至最佳劑量，如患者癥狀緩解，可逐漸將甘露醇減量，余治療不變。

3.4對患者的用藥教育

患者應(yīng)用抗癲癇藥治療后，無明顯口角抽搐，發(fā)音較前明顯好轉(zhuǎn)，要求出院。此時(shí)對患者進(jìn)行出院健康教育：注意休息，避免受涼、勞累，堅(jiān)持遵醫(yī)囑服藥；監(jiān)測卡馬西平、丙戊酸鈉血藥濃度，以調(diào)整藥物用量；警惕抗癲癇藥所致不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、肝功能異常、認(rèn)知缺陷、共濟(jì)失調(diào)和肝藥酶CYP系統(tǒng)的異常等；整個(gè)治療期間應(yīng)每月復(fù)查血常規(guī)，每季度作血生化檢查等[15]。

臨床藥師通過查閱腦轉(zhuǎn)移抗癲癇治療指南和抗癲癇治療最新研究進(jìn)展，對該患者抗癲癇治療時(shí)機(jī)和個(gè)體化治療方案的選擇進(jìn)行深入分析，根據(jù)血藥濃度檢測結(jié)果提出用藥調(diào)整建議，得到臨床醫(yī)師的認(rèn)可，并被采納。由上可見，臨床藥師在本次患者個(gè)體化治療方案的制訂方面發(fā)揮了積極作用，如通過提醒患者服用抗癲癇藥及監(jiān)測血藥濃度的注意事項(xiàng)，提高了監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性；在得到準(zhǔn)確的監(jiān)測結(jié)果后，與醫(yī)師進(jìn)行相互溝通，提高患者的用藥療效，增強(qiáng)了對血藥濃度監(jiān)測必要性的認(rèn)識；通過建立患者個(gè)人的詳細(xì)資料及血藥濃度監(jiān)測檔案，為患者“量體裁衣”等[16]，提高了臨床用藥的安全性和有效性。

[1]陳灝珠，林果為，王吉耀.實(shí)用內(nèi)科學(xué)：下冊[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：2763.

[2]王孟昭，陳閩江.表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑對非小細(xì)胞肺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的療效[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37(3):169-171.

[3]穆海玉，沈春燕，高雨琴.肺癌腦轉(zhuǎn)移診治策略進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2012，10(2):129-135.

[4]范存剛，張慶俊.解讀2010年AANS/CNS《腦轉(zhuǎn)移瘤治療的循證醫(yī)學(xué)指南》[J].中華神經(jīng)外科雜志，2010，26(11):1047-1049.

[5]張文芳，張暉，王占黎，等.丙戊酸類藥物和卡馬西平與藥物代謝酶基因多態(tài)性的研究進(jìn)展[J].中華老年心血管病雜志，2015，17(9):997-998.

[6]蔡秀俠，宋昌鵬，牛艷花.卡馬西平聯(lián)合丙戊酸鈉治療早期癲癇的效果觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18(7):101-102.

[7]周衛(wèi)忠，薛維華，史春梅，等.顳葉癲癇患者治療中丙戊酸鈉和卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用的價(jià)值分析[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2014，28(10):1037-1038.

[8]孫成春，俞學(xué)忠，張黎明.卡馬西平對丙戊酸穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥物動(dòng)力學(xué)的影響[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，19(5):355-357.

[9]Gloria-Bottini F，Lucarelli P，Saccucci P，et al.Genetic polymorphism and idiopathic generalized epilepsy.Evidence of interaction between haptoglobin and ACP1 systems[J].Neuropediatrics,2009,39(6):357-358.

[10]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦電圖與癲癇學(xué)組.抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44(1):56-65.

[11]楊之蘭.丙戊酸鈉聯(lián)合卡馬西平在治療額葉癲癇的療效及安全性分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015，36(5):851.

[12]陸新謙，金有豫，湯光．新編藥物學(xué)[M]．17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:215-218.

[13]焦正，鐘明康，施孝金，等.NONMEM法考察中國癲癰患者丙戊酸和卡馬西平的藥動(dòng)學(xué)相互作用[J].中國藥學(xué)雜志，2004，39(2):130-132.

[14]王宇卉.解讀“中國抗癲癇藥物治療專家共識(2011)”[J].世界臨床藥物,2012,33(1):63-67.

[15]李俊.臨床藥理學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：185.

[16]陳開杰，周凱琴，房光萃，等.癲癇患者卡馬西平血藥濃度監(jiān)測及影響因素分析[J].中國藥業(yè)，2015，24(21):60-62.

Pharmaceutical Care for One Brain Metastasis Patient with Lung Cancer in Individualized Anti Epilepsy Treatment by clinical Pharmacists

YANG Lei1, WANG Linhai2, LIN Yiju1, ZHAO Qizou1, NIE Caixia1, ZOU Zhimu1, YIN Simin1

(1.Dept.of Pharmacy, Yunnan Dali the First People’s Hospital, Yunnan Dali 671000, China; 2.Dept.of Pharmacy, Hubei Shiyan People’s Hospital, Hubei Shiyan 442000, China)

OBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in individualized anti epilepsy treatment. METHODS: The clinical pharmacists participated into the process of individualized anti epilepsy treatment, adjusted the treatment scheme of anti epilepsy and analyzed the rationality of clinical medication. RESULTS&CONCLUSIONS: The clinical pharmacists go into the clinic, assist the clinicians to formulate individualized anti epilepsy treatment scheme, and develop medication education for patients, so as to promote the rational drug use and improve the treatment level of clinical medication.KEYWORDSClinical pharmacists; Epilepsy; Individualized treatment; Blood concentration monitoring; Rational drug use

2015-11-04)

主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:dlysmysm@126.com

R971；R979.1

A

1672-2124(2016)07-1003-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.051

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:yanglei851005@163.com