血管緊張素Ⅱ1型受體功能研究進展

孫　韜　臧崇森　許鐘鎬

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林　長春　130021)

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·綜述·

血管緊張素Ⅱ1型受體功能研究進展

孫韜臧崇森許鐘鎬

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林長春130021)

血管緊張素Ⅱ；血管緊張素Ⅱ1型受體；血管緊張素Ⅱ1型受體相關(guān)蛋白；抗血管緊張素Ⅱ1型受體自身抗體

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要活性肽物質(zhì)，AngⅡ通過與其受體-AngⅡ 1型(AT1)受體結(jié)合介導(dǎo)其主要的生理作用。AngⅡ受體是一系列橫跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)〔1〕，根據(jù)不同的藥理和生化特性，AngⅡ受體主要包括AT1受體和AT2受體,其中AT1受體又有AT1a和AT1b兩種亞型，AT1受體的兩種亞型分子結(jié)構(gòu)的區(qū)別多位于受體蛋白分子端，且多集中于細胞外域及細胞內(nèi)域，而在跨膜區(qū)兩者基本上是相同的〔2〕，目前尚無法在藥理學(xué)上區(qū)分二者的獨特功能〔3〕。AT1受體和AT2受體均屬于7個跨膜結(jié)構(gòu)域GPCR超家族，但研究表明二者的生物學(xué)特性不同〔4〕。在使用激動劑刺激后，AT1受體迅速的內(nèi)移和脫敏，而AT2受體則不引起內(nèi)移和脫敏。此外，AT2受體的作用目前發(fā)現(xiàn)與AT1受體部分拮抗，促進血管舒張〔5〕，但作用相對較弱。靶細胞膜上AT1受體介導(dǎo)了AngⅡ主要的生物活性。AT1受體與相關(guān)蛋白耦聯(lián)介導(dǎo)的信號通路及調(diào)節(jié)機制一直是人們研究的熱點，但尚有許多環(huán)節(jié)不甚清楚。

1　AT1受體的結(jié)構(gòu)

1991年Murphy等〔6〕和Sasaki等〔7〕采用逆轉(zhuǎn)錄DNA(cDNA)分子克隆表達方法，以pCDM8和pCDNA1為載體，成功克隆得到AT1受體的cDNA全長序列。哺乳動物和嚙齒動物的AT1受體均由359個氨基酸構(gòu)成，分子量為41 kD，具有7個高保守的跨膜區(qū)域及3個細胞外袢和3個細胞內(nèi)袢，氨基端位于細胞外膜，羧基端形成細胞內(nèi)尾〔8〕。同許多GPCR一樣，AT1受體羧基末端近側(cè)區(qū)的疏水氨基酸酪氨酸312、苯丙氨酸313和亮氨酸314是與異三聚體G蛋白耦聯(lián)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域〔9〕，其與G蛋白耦聯(lián)后激活磷脂酶C、磷脂酶D等細胞內(nèi)因子〔10〕。序列分析顯示AT1受體的羧基末端包含個別受體脫敏和內(nèi)移的氨基酸序列〔11〕，提示可能存在相關(guān)蛋白與AT1受體相互耦聯(lián)，影響受體耦聯(lián)G蛋白介導(dǎo)的下游信號通路及受體自身的脫敏、內(nèi)移、磷酸化等。

近年的研究也證實，AT1受體除與G蛋白耦聯(lián)外，還能借羧基末端與細胞內(nèi)Janus酪氨酸蛋白激酶(JAK)以及近年發(fā)現(xiàn)的AT1受體相關(guān)蛋白(ATRAP)等直接結(jié)合〔11〕，他們可以通過不同的途徑影響AT1受體的活性及其傳導(dǎo)的信號通路。

2　AT1受體的數(shù)量

AT1受體的功能與細胞膜上AT1受體的數(shù)量有著密切的關(guān)系。調(diào)控AT1受體基因的表達可以影響AT1受體的功能，但細胞膜上AT1受體蛋白表達數(shù)量的多少才是決定AT1受體功能的關(guān)鍵，而且AT1受體表達水平上調(diào)可使AngⅡ的作用增強，反之亦然〔12〕。越來越多的蛋白質(zhì)似乎都可與AT1受體結(jié)合，且不同配體對AT1受體數(shù)量的調(diào)節(jié)作用不同,可體現(xiàn)為增強或抑制AT1受體的功能：(1)利用腎小球細胞及血管平滑肌細胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，高糖、胰島素等均能誘導(dǎo)AT1受體的表達增加，從而增強AT1受體功能，但持續(xù)的AngⅡ的刺激卻能夠降低AT1受體的表達〔12～16〕。(2)研究表明，ATRAP可促進AT1受體內(nèi)化，通過降低細胞膜上AT1受體數(shù)量，結(jié)束AT1受體的活性狀態(tài)，從而抑制AT1受體介導(dǎo)的病理生理作用〔17～20〕。受體內(nèi)化是近年來的研究熱點，受體內(nèi)化也稱作活化受體的細胞膜內(nèi)扣押，受體內(nèi)化發(fā)生后GPCR從細胞表面消失，從而導(dǎo)致細胞膜上的受體數(shù)目減少。(3)Kim等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，從白細胞型12-脂氧化酶(12-LO)基因敲除小鼠腎小球提取的系膜細胞對AngⅡ 刺激不敏感。Takai等〔22〕利用尾靜脈注射AngⅡ的大鼠觀察血壓變化時發(fā)現(xiàn)12(S)-氫氧化二十碳四烯酸〔12(S)-HETE〕預(yù)處理可使AngⅡ的縮血管作用增強。這些研究間接地證實12-LO上調(diào)AT1表達的可能性。近期，Xu等〔14,23,24〕的研究確切地發(fā)現(xiàn)了12-LO及其主要作用產(chǎn)物12(S)-HETE可以上調(diào)腎小球細胞及腎小球內(nèi)AT1受體蛋白表達，使細胞膜上AT1受體數(shù)目增加，從而增強AngⅡ的效應(yīng)，而且進一步明確了抑制12-LO能夠下調(diào)AT1受體的表達進而減弱AngⅡ的效應(yīng)。

3　AT1受體的存在形式

由于忽略AT1受體可以與其他受體結(jié)合形成二聚體的事實和研究的局限性，多數(shù)研究只觀察AT1受體單體。實際上，AT1受體在細胞膜上以單體、二聚體等多種形式存在〔25,26〕。AT1受體可以通過與AT2受體、緩激肽β2受體等形成異源二聚體，影響AT1受體對AngⅡ的敏感性，從而削弱或增強AT1受體作用〔27,28〕。AT1受體還可以與AT1受體形成同源二聚體，AT1受體同源二聚體使AngⅡ的作用明顯增強〔29〕。

4　AngⅡ?qū)T1受體的調(diào)控

關(guān)于AngⅡ與AT1受體關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，至少有4個不同方面的因素參與AT1受體的調(diào)控,具體如下:AngⅡ刺激導(dǎo)致AT1受體的激活，喚起AT1受體的內(nèi)化，降低細胞膜上AT1受體的數(shù)目〔30〕；長期AngⅡ刺激通過蛋白激酶C(PKC)依賴性途徑降低AngⅡ信號傳遞〔31〕；對AT1受體 mRNA前體的選擇性剪接可以改變AT1蛋白的翻譯；AngⅡ可調(diào)節(jié)其受體基因的表達〔19～21,29,30,32〕。

5　AT1受體與ATRAP

5.1ATRAP的命名為鑒定AT1受體細胞內(nèi)羧基末端相互作用蛋白，明確AT1受體內(nèi)攝和再循環(huán)的分子機制，Daviet等〔11〕以鼠AT1受體胞質(zhì)區(qū)羧基末端為誘餌，使用酵母雙雜交技術(shù)從小鼠腎臟cDNA文庫篩選出一個特異性的耦聯(lián)蛋白，命名為ATRAP。

5.2ATRAP的結(jié)構(gòu)與功能ATRAP是一個分子量為18 kD小蛋白，其有一個開放讀碼框編碼161個氨基酸。它有一個保守的N-糖基化位點(Asn-X-Thr/Ser)、一個保守的蛋白激酶C磷酸化位點和一個酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化位點。它的氨基末端包含三個疏水區(qū)，羧基末端包含一個親水區(qū)〔17〕。在腎臟、心臟和睪丸中ATRAP的mRNA相對高表達〔33,34〕，而在肝、脾、肺和腦中低水平表達。后續(xù)研究顯示，ATRAP是一個跨膜蛋白，存在于細胞內(nèi)的運輸小囊泡和胞質(zhì)膜，其功能是調(diào)節(jié)AT1受體介導(dǎo)的信號通路〔18〕。內(nèi)源性及轉(zhuǎn)染的ATRAP的cDNA特異性的廣泛分布在核周液泡膜，其可向細胞膜移位。ATRAP能中等程度降低AngⅡ介導(dǎo)的AT1受體的信號通路中的肌醇水平，并顯著降低AngⅡ介導(dǎo)的c-fos啟動子螢火素酶報告基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制細胞增殖〔35〕。

5.3ATRAP與AT1的耦聯(lián)使用受體突變分析發(fā)現(xiàn)，胞質(zhì)區(qū)羧基末端的339-359氨基酸序列是AT1受體ATRAP結(jié)合的位點〔15,25〕，且ATRAP僅與AT1受體胞質(zhì)區(qū)羧基末端特異性耦聯(lián)，而不與AT2受體結(jié)合。此外，使用免疫共沉淀技術(shù)證實共同轉(zhuǎn)染Cos-7細胞的含F(xiàn)LAG表位標(biāo)記的AT1受體與含HA表位標(biāo)記的ATRAP相互耦聯(lián)，而且在共同轉(zhuǎn)染的Cos-7細胞中檢測到AT1受體和ATRAP結(jié)合的區(qū)域，同時染色后發(fā)現(xiàn)兩個蛋白的結(jié)合位于細胞內(nèi)膜側(cè)〔15〕。

5.4ATRAP增加AT1受體內(nèi)攝研究證明，ATRAP的過表達增加血管平滑肌細胞內(nèi)AT1受體的內(nèi)攝，且發(fā)現(xiàn)ATRAP的過表達抑制血管平滑肌細胞的生長，究其原因這至少部分是因為影響了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化，而在血管平滑肌細胞內(nèi)這些蛋白在AT1受體介導(dǎo)的細胞生長過程中擔(dān)當(dāng)重要的角色〔24～26〕。

5.5ATRAP與鈣離子信號調(diào)節(jié)親環(huán)素配體鈣離子信號調(diào)節(jié)親環(huán)素配體(CAML)是1994年Bram等〔36〕在利用酵母雙雜交技術(shù)研究人親環(huán)素B的相互作用蛋白時克隆到的一個新基因。自該基因被克隆并命名以來，許多研究證實其在T細胞受體及鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)以及病毒感染等方面具有重要作用。Guo等〔37〕利用酵母雙雜交技術(shù)篩選發(fā)現(xiàn)ATRAP可以與CAML相互作用，二者作用的位點是CAML的1～189位氨基酸和ATRAP的40～82位氨基酸，二者的作用部位在細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小泡。敲除ATRAP基因?qū)⒃鰪娏馨图毎艘蜃?NF-AT)的活性，ATRAP在細胞中過表達將降低AngⅡ或CAML誘導(dǎo)的NF-AT轉(zhuǎn)錄活性。這些研究顯示，CAML是AngⅡ調(diào)節(jié)鈣調(diào)磷酸酶-NF-AT信號途徑活性的重要誘導(dǎo)者。CAML與ATRAP的相互作用可能介導(dǎo)AngⅡ在心血管生理中的作用。

5.6ATRAP與生長抑制研究表明，過度表達的ATRAP明顯抑制了AT1受體介導(dǎo)的血管平滑肌細胞(VSMC)的增生，ATRAP的生長抑制作用可能與在VSMC中的AT1受體介導(dǎo)的細胞外信號調(diào)控激酶(ERK)有關(guān)，即過度表達的ATRAP可干擾ERK的活性〔38〕。ERK一系列激酶(Src/Ras/Raf/Mek/ERK)被AngⅡ激活后能進入細胞核，在核內(nèi)磷酸化一系列的復(fù)制因子，導(dǎo)致細胞生長的基因成倍地增加復(fù)制〔39,40〕，故它在AT1受體介導(dǎo)的VSMC的生長中起關(guān)鍵性作用，但AT1受體介導(dǎo)的ERK活性的動力學(xué)和生物學(xué)特性很少被闡明。了解ATRAP介導(dǎo)的生長抑制的生理學(xué)作用及AT1受體介導(dǎo)的信號途徑中ATRAP的效能需要進一步研究。

6　AT1受體與抗AT1受體自身抗體

6.1抗AT1受體自身抗體的發(fā)現(xiàn)Wallukat等〔41〕于1999年在先兆子癇患者中發(fā)現(xiàn)了一種可以激活A(yù)T1受體的自身抗體。通過使用親和提純法和肽競爭實驗發(fā)現(xiàn)，抗AT1受體自身抗體(AT1-AA)屬于補體結(jié)合性IgG1和IgG3抗體，它可以與AT1受體胞外第二環(huán)肽上的一個七氨基酸序列相結(jié)合，是一種變構(gòu)的受體激動劑。AT1-AA具有類似AngⅡ的激動劑樣活性，且不隨時間而失敏感，成為獨立于AngⅡ以外的另一條刺激AT1受體的通路〔42〕。

6.2AT1-AA介導(dǎo)的相關(guān)信號通路Wallukat等〔41〕最先發(fā)現(xiàn)AT1-AA可以通過PKC通路調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的AT1受體活化。當(dāng)AT1-AA與AT1受體結(jié)合后，可以直接作用于內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞，導(dǎo)致ERK1/2的磷酸化，核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和激活蛋白-1(AP-1)等轉(zhuǎn)錄活化因子的DNA結(jié)合活性提高，使得與之相關(guān)的參與炎癥反應(yīng)和凝血過程的靶基因表達增加〔43〕。AngⅡ和AT1-AA還可以通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子(CaN/NFAT)信號通路激活滋養(yǎng)層細胞，活化轉(zhuǎn)錄因子NFAT，進而誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(sFlt-1)的產(chǎn)生〔44〕。Sun等〔45〕證實AT1-AA可以通過活化JAK-STAT和NF-κB信號分子，調(diào)節(jié)基因表達，產(chǎn)生生物活性。

6.3AT1-AA與高血壓Fu等〔46～48〕研究發(fā)現(xiàn)，在惡性高血壓中α1-腎上腺素受體與AT1受體都是自身免疫的靶點。AT1-AA與AT1受體結(jié)合于細胞外第二環(huán)肽鏈，從而使AT1受體激活，在高血壓發(fā)病中可能起重要作用。受到AT1-AA刺激的單核細胞更容易黏附于主動脈或臍靜脈內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生組織因子及活性氧，此效應(yīng)被組織因子抗體或AT1受體細胞外第二環(huán)抗原肽中和后阻斷，而組織因子及活性氧的產(chǎn)生在高血壓的發(fā)病中起重要作用〔49〕。

6.4AT1-AA與先兆子癇Wallukat等〔41〕研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇患者體內(nèi)存在AT1受體的刺激性自身抗體，AT1-AA出現(xiàn)于懷孕后20 w，在分娩后6 w急劇下降。Dechend等〔50〕研究發(fā)現(xiàn)先兆子癇患者胎盤中組織因子表達明顯增高，在體外試驗中，AT1-AA刺激血管平滑肌細胞可發(fā)生一系列級聯(lián)反應(yīng)，激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1并使細胞產(chǎn)生組織因子，導(dǎo)致先兆子癇相關(guān)的彌漫性凝血。Xia等〔51〕分別將先兆子癇患者和血壓正常者IgG作用于人滋養(yǎng)層細胞，觀察PAI-1的產(chǎn)生和分泌，體外實驗表明AT1-AA能激活A(yù)T1受體，AT1-AA直接結(jié)合在AT1受體上，增加PAI-1的產(chǎn)生并導(dǎo)致滋養(yǎng)層細胞浸潤能力下降。

6.5AT1-AA與血管性排斥反應(yīng)AT1-AA介導(dǎo)一系列級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮及組織損害，從而逃避針對抗體及靶目標(biāo)的治療。在腎移植大鼠模型上被動注入AT1-AA，結(jié)果誘導(dǎo)產(chǎn)生血管病變和高血壓〔52〕。AngⅡ受體阻滯劑(ARB)選擇性作用于AT1受體，其對AT1受體具有高親和力、高蛋白結(jié)合率、結(jié)合后解離慢的特點〔53〕，因此在AT1-AA介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中，ARB可阻止AT1-AA與AT1受體結(jié)合，抑制其結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)，從而提高移植腎存活率〔54〕。

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〔2015-12-16修回〕

(編輯李相軍)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.114

國家自然科學(xué)基金(No.81070578，81270809)；吉林省科技廳科研資助項目(No.20140204020YY)

許鐘鎬(1972-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病腎病發(fā)病機制研究。

孫韜(1982-)，男，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病腎病發(fā)病機制研究。

R544.1

A

1005-9202(2016)14-3591-05；