內毒素休克微循環(huán)與血液流變性的變化

王 瑩 趙自剛 牛春雨

(河北北方學院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

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內毒素休克微循環(huán)與血液流變性的變化

王 瑩1趙自剛 牛春雨

(河北北方學院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

內毒素休克；微循環(huán)；血液流變性

內毒素性休克常由革蘭陰性桿菌引起，據(jù)估計，每年至少有75萬例患者發(fā)生內毒素休克或感染性休克，其中超過21萬人因此喪命〔1〕。內毒素性休克發(fā)生后，循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)一系列重要的特征性變化，包括：頑固性低血壓、廣泛微血栓、血流動力學異常、微循環(huán)障礙等。微循環(huán)障礙及血流動力學異常在內毒素性休克導致多器官損傷的過程中起著重要作用。本文針對內毒素休克發(fā)展進程中，微循環(huán)障礙、血液流變學異常的表現(xiàn)、機制及針對二者防治內毒素休克的研究進展作一綜述。

1 微循環(huán)障礙

微循環(huán)是指血液、淋巴液、組織液的流動，是循環(huán)系統(tǒng)中最基本的結構和功能單位，也是組織細胞代謝的重要保證，承擔了組織細胞氧與能量的供給與代謝廢物的轉運。由于微循環(huán)具有巨大的內皮表面積，故也被稱為全身最大的器官；因此，有報道稱微循環(huán)障礙是膿毒癥引起多器官損傷的“發(fā)動機”〔2〕。從總體來看，內毒素休克后出現(xiàn)的微循環(huán)障礙應包括血液微循環(huán)障礙、淋巴微循環(huán)障礙及組織通道結構與功能的障礙；但長期以來，受研究方法的限制，對淋巴微循環(huán)與組織通道的研究較少〔3〕，對血液微循環(huán)的關注較多。

1.1 內毒素休克后血液微循環(huán)的變化 內毒素性休克引起了微循環(huán)低灌注，即使進行充足的液體復蘇，血壓仍持續(xù)保持在一個較低水平，一般收縮壓在60 mmHg以下，這種持續(xù)性低血壓進一步導致組織灌流量下降，引起組織缺氧，致使無氧呼吸增強，乳酸堆積，代謝性酸中毒，從而導致細胞代謝障礙，加重能量代謝障礙，進而導致器官功能障礙直至死亡〔4〕。研究〔5〕表明，體內注入脂多糖(LPS)或腹膜炎導致內毒素性休克后，可灌注的密集血管網(wǎng)顯著減少，間歇性灌注的微血管顯著增加，這是引起組織低灌注的一個重要原因；同時，毛細血管密度降低，大大增加了氧的彌散距離，從而導致組織攝取氧氣的能力下降，加重能量代謝障礙〔6〕；此外，也觀察到腸系膜微動脈、微靜脈口徑縮窄，流速變慢〔7〕。

針對內毒素休克或膿毒癥患者的臨床研究〔8〕表明，微循環(huán)低灌注導致器官損傷，并大大提升死亡的風險性。在患者微循環(huán)狀態(tài)監(jiān)測的過程中，由于舌下腺微循環(huán)便于觀察，因此，舌下腺微循環(huán)成為臨床膿毒癥患者評價微循環(huán)障礙的一個重要指標。De Backer等〔9〕應用正交偏振光譜和測流暗視野成像儀，觀察252例重癥病人的舌下腺微循環(huán)，結果發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者舌下腺微循環(huán)的灌注比例與死亡率有高度相關性，隨著微循環(huán)灌注比例的逐漸升高，病人存活率出現(xiàn)顯著提高；通過每天的臨床觀察發(fā)現(xiàn)存活下來的患者都有舌下腺微循環(huán)的明顯改善，因此，改善舌下腺微循環(huán)的灌注狀態(tài)成為臨床上治療膿毒癥患者的一個較好的預后指標。Trzeciak等〔10〕研究也發(fā)現(xiàn)，在復蘇早期提高舌下腺微循環(huán)的狀態(tài)能顯著降低24 h后的器官衰竭率。可見，血液低灌注在內毒素休克的發(fā)病過程中具有重要作用，恢復血液灌注將是防治內毒素休克的重要方向。

1.2 內皮損傷在內毒素休克血液微循環(huán)障礙中的作用 內皮細胞位于血管壁的內表面，在生理狀態(tài)下具有抗凝、抗黏附的作用，同時也參與調控血管舒縮運動，具有多種生理功能〔11〕。炎癥、氧化應激均可導致內皮功能障礙，內皮功能變化在內毒素休克后微循環(huán)障礙中發(fā)揮巨大的促進作用。內毒素休克后，血管內皮細胞損傷引起的膠原暴露，激活凝血鏈條，形成血栓，并引起出血，導致彌散性血管內凝血(DIC)〔12〕；氧自由基、細胞因子、前列腺素類物質的釋放，引起內皮細胞釋放細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞間黏附分子(VCAM)-1、P選擇素等黏附分子，增加了炎細胞與內皮的黏附，進一步放大炎癥反應〔13〕；在靜脈注射LPS引起的內毒素休克大鼠的腸系膜血液微循環(huán)的研究〔7〕中發(fā)現(xiàn)，注射LPS后，在ICAM-1增加的同時，白細胞黏附隨時間進行性增加；血管內皮細胞釋放一氧化氮(NO)和前列腺素等血管舒張因子，降低了血管對收縮活性藥物的反應性，失去調節(jié)微血管舒縮運動的能力，出現(xiàn)了微血管網(wǎng)絡的小動脈對兒茶酚胺類物質血管活性藥物的反應性下降，從而導致血管功能障礙〔14〕；有報道〔15〕指出，氣體信號分子硫化氫參與內毒素性休克后血管內皮功能障礙及血管低反應性的形成過程。這一切，又進一步加重微循環(huán)障礙。因此，內毒素休克后內皮損傷是微循環(huán)障礙的一個重要特點及發(fā)病機制，以干預內皮損傷為靶點可能是防治內毒素休克的一個重要措施。

1.3 內毒素休克后淋巴微循環(huán)的變化 淋巴系統(tǒng)作為血液循環(huán)的一個重要輔助系統(tǒng)，在體液平衡、脂類轉運、免疫調節(jié)、新陳代謝等多方面發(fā)揮重要作用。腸系膜活體淋巴微循環(huán)觀察發(fā)現(xiàn)，靜脈注射LPS后，腸系膜淋巴管的最大收縮口徑、最大舒張口徑、靜態(tài)口徑降低，淋巴管收縮性指數(shù)降低〔7〕。在失血性休克的研究中發(fā)現(xiàn)，良好的淋巴微循環(huán)功能有利于休克的逆轉；但調控內毒素休克后的淋巴微循環(huán)，是否有利于內毒素休克后的防治，尚不清楚。至于內毒素休克后組織通道的變化，目前的研究均未涉及。

2 血液流變性異常

血液流變學是生物力學與生物流變學的分支，主要觀察血液黏度(包括全血黏度、血漿黏度)、細胞流變特性(包括紅細胞變形性與聚集性、白細胞黏附功能、血小板黏附與聚集功能)及血液凝固性變化，研究血液的宏觀與微觀流變性規(guī)律。研究〔16～19〕表明內毒素性休克引起血液流變性出現(xiàn)不同程度的異常，表現(xiàn)為血液高黏、高聚、高凝，紅細胞變形性降低，白細胞黏附增多，成為氧供障礙、微循環(huán)障礙的重要發(fā)病學基礎，形成微循環(huán)障礙與血液流變性異常的惡性循環(huán)。

2.1 血液黏度的變化 大量實驗研究〔16～19〕表明，靜脈注射細菌內毒素或LPS后均引起大鼠、兔等實驗動物的全血黏度、血漿黏度增高，出現(xiàn)高黏血癥。血液黏度增加引起循環(huán)阻力升高、血流速度減慢，引起血管內皮及組織細胞的缺血缺氧；血管內皮細胞缺血性損傷導致微血管通透性增加、血漿外滲、血液濃縮，進一步加重高黏血癥與微循環(huán)障礙；組織細胞缺血性損傷導致器官損傷，如引起心肌損傷，則進一步導致由于循環(huán)動力不足引起的微循環(huán)障礙。除血液濃縮、纖維蛋白原等急性時相反應蛋白增加引起血液高黏外，Sallisalmi等〔20〕檢測內毒素性休克病人血漿總透明質酸濃度，發(fā)現(xiàn)過量釋放大分子透明質酸導致血液黏度增高。

2.2 細胞流變特性的變化 紅細胞在調節(jié)血流及氧氣輸送方面起到重要作用。在內毒素休克早期，受缺氧因素的影響，紅細胞能釋放三磷酸腺苷(ATP)和NO進而起到舒張血管的作用，保證組織的需氧量；隨著缺氧時間的延長，紅細胞本身的結構發(fā)生改變，變形性顯著降低，與內皮細胞的黏附性增加〔21〕；Bateman等〔22〕研究也表明，過量的NO降低紅細胞的變形性。此外，在多個內毒素休克動物模型上，也發(fā)現(xiàn)紅細胞的變形性低下、聚集性增加、紅細胞電泳能力下降〔7，16～19〕。紅細胞流變特性異常進一步加重了微循環(huán)障礙，而紅細胞流變性異常的發(fā)生機制需要進一步研究。

白細胞流變性在近年來危重病的研究中受到關注。內毒素休克后，受LPS及ICAM-1等黏附分子的作用，促進中性粒細胞活化、黏附與扣押，導致小靜脈堵塞，引起微循環(huán)障礙〔23〕。張利利等〔7〕通過LPS攻擊大鼠模型，運用Olympus微循環(huán)顯微電視錄像系統(tǒng)觀察腸系膜上細靜脈壁上白細胞黏附數(shù)顯著增加，同時發(fā)現(xiàn)血漿P-選擇素和ICAM-1顯著增高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，P-選擇素通過激活白細胞，促進白細胞與血小板相互作用，并引起血小板聚集，導致微血栓形成，加重微循環(huán)障礙；而微循環(huán)障礙反過來又使得血流剪切力降低，進一步加促白細胞黏附〔24〕。白細胞黏附、活化，釋放更多的蛋白酶、自由基及促炎介質，進一步引起炎癥反應的瀑布效應，加重血管內皮細胞及組織細胞損傷，加劇微循環(huán)障礙與器官損傷。

此外，覆蓋于內皮細胞上的一薄層葡糖胺聚糖，即糖蛋白復合物，能促進紅細胞流動，防止白細胞和血小板黏附于血管內皮；內毒素性休克后，糖蛋白復合物顯著降低，進而促進白細胞和血小板的滾動、聚集及向內皮細胞的黏附〔25〕。這成為白細胞流變性異常的又一重要因素。

2.3 血液凝固性的變化 內毒素休克引起的缺氧、酸中毒，在引起血管內皮損傷、血小板聚集的同時，進一步激活的內源性凝血系統(tǒng)及共同途徑，引起血液高凝，出現(xiàn)微血栓；纖維蛋白凝塊廣泛生成，堵塞微血管，降低氧輸送能力，導致器官衰竭〔26〕。同時，組織纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制因子-1的平衡失調，引起纖溶活性下降〔27〕，加之大量微血栓的形成引起的消耗性低凝，導致機制發(fā)生出血與DIC。一旦發(fā)生DIC，受多種因素作用，在血管擴張的同時，血管內皮細胞之間的緊密連接損傷導致血管通透性增加，加之炎癥因子誘導的白細胞-內皮細胞的活化和損傷，進一步導致毛細血管滲漏綜合征的發(fā)生，引起組織間水腫和低血容量性休克，成為微循環(huán)障礙與血液流變性異常的促進因素〔28〕。

3 針對微循環(huán)障礙與血液流變性異常防治內毒素休克

微循環(huán)障礙與血液流變性異常在內毒素休克的發(fā)展進程中發(fā)揮重要作用；引起微循環(huán)障礙的諸多因素及其后果，與引起血液流變性異常的眾多原因與后果之間互相聯(lián)系、互相促進、互為因果，二者形成的惡性循環(huán)是內毒素休克發(fā)展至多器官衰竭過程中的重要發(fā)病學環(huán)節(jié)。因此，從改善微循環(huán)與血液流變性方面，探討內毒素休克防治的諸多措施，開展綜合性防治，改善微循環(huán)與血液流變性，恢復組織灌注，對于減少器官損傷、延長生存時間、提高生存質量具有重要意義。

3.1 血管活性藥物的使用 由于神經(jīng)體液因子、旁分泌、機械感知傳導途徑的相互作用調節(jié)了內毒素性休克后微循環(huán)的灌注〔29〕。故針對微循環(huán)障礙，在進行液體復蘇的基礎上，聯(lián)合使用血管活性藥物，提高組織的灌流量，提高微血管的灌流比例，降低灌流血液的非均質性，這是恢復血流動力學的關鍵〔30〕。Thooft等〔31〕應用去甲腎上腺素，將膿毒癥休克的平均動脈壓提升到65 mmHg以上，在增加心輸出量的基礎上，提高了微血管功能，并降低了血中乳酸鹽的濃度。Wafa等〔32〕應用去氨加壓素，能有效干預LPS的作用，提高內毒素休克大鼠腸道微血管的灌注量，降低炎癥反應及白細胞活化，減少白細胞黏附，改善微循環(huán)。Fink等〔33〕在膿毒癥模型上觀察了多巴酚丁胺對膿毒癥休克大鼠肝功能及肝臟微循環(huán)的影響，結果發(fā)現(xiàn)10 μg/kg多巴酚丁胺預處理能顯著改善膿毒癥大鼠肝功能及肝臟微循環(huán)，提高生存率；而在β1腎上腺素能受體拮抗劑存在的情況下，作用不顯著；結果表明多巴酚丁胺預處理改善肝功能及肝臟微循環(huán)的作用可能是通過活化β1腎上腺素能受體實現(xiàn)的。

3.2 抗凝蛋白的使用 由于內毒素休克后血液高凝引起的微血栓是加重微循環(huán)障礙與血液流變性異常的關鍵因素，故目前學者們嘗試從改善血液凝固性的角度治療內毒素休克。Donati等〔34〕給13例膿毒性休克患者輸注重組的活化蛋白(aP)C，可顯著提高患者平均動脈血壓，提高可灌注微血管的密度，增加微血管血液流動系數(shù)，降低血流黏滯系數(shù)，明顯改善內毒素性休克的微循環(huán)障礙。Iba等〔35〕在LPS復制的膿毒癥休克大鼠模型上，發(fā)現(xiàn)注射抗凝血酶與血栓調節(jié)蛋白可顯著降低與內皮細胞黏附的白細胞數(shù)量，抑制白細胞活化，明顯改善血流動力學指數(shù)，改善微循環(huán)灌注狀態(tài)。

3.3 中藥的應用 盡管人們深入探討了內毒素休克的發(fā)生機制，并從改善微循環(huán)與血液動力學、減輕炎癥反應等方面采取了多種治療措施，但仍缺乏有效、多靶點的干預措施。近年來，隨著我國中藥藥理學的發(fā)展，中藥在內毒素性休克的治療中發(fā)揮了越來越大的作用。研究〔16～19〕表明，人參二醇組皂苷、醒腦靜注射液、復方丹參注射液、牛珀至寶丹均可明顯降低內毒素休克后的高黏血癥，提高紅細胞剛性指數(shù)與變形能力，從而改善微循環(huán)。有學者應用穿心蓮內酯滴丸對內毒素休克大鼠進行預處理，可明顯改善肺微循環(huán)，減輕氧化應激導致的肺損傷，增加生存時間〔36〕；中藥組方麻杏石甘湯后處理，可改善LPS導致的肺微血管高通透性和炎癥反應〔37〕；大黃素預處理和后處理，均可有效抑制LPS導致的白細胞遷移、活性氧產(chǎn)生、白蛋白漏出，減少腸系膜組織Toll樣受體(TLR)4、核轉錄因子(NF)-κB p65、ICAM-1、酸性糖蛋白(AP)-1的表達，改善腸系膜微循環(huán)〔38〕；丹酚酸B預處理能明顯減輕LPS導致的肺微循環(huán)障礙，減少白細胞黏附與白蛋白滲漏，降低肺組織水通道蛋白(AQP)-1、AQP-5表達〔39〕；中藥復方益氣復脈前處理亦能有效改善LPS攻擊引起的腸系膜微循環(huán)障礙〔40〕。這些研究均表明，多種中藥單體、中藥復方對內毒素休克的微循環(huán)障礙與血液流變性異常具有良好的干預作用。

綜上，微循環(huán)障礙、血液流變性異常在內毒素休克的發(fā)展進程中發(fā)揮著重要作用，以微循環(huán)障礙、血液流變性異常為靶點采取的多種干預措施，對內毒素休克的防治也發(fā)揮了積極有效的作用。但內毒素休克的發(fā)病機制復雜，多種因素既有獨立的作用，又有互相促進、互為因果或互為拮抗的作用，因此，應深入探討其病理生理機制，進行深入的基礎與臨床研究，注重轉化醫(yī)學研究，這對于決策內毒素休克的治療措施具有重要的作用。同時，也應該認識到，由于內毒素休克發(fā)病的復雜性，必須開展多靶點、多層面的藥物研究；目前，中藥的應用、發(fā)展已出現(xiàn)了良好的勢頭，相信，隨著中藥藥理學研究的深入，一定會為內毒素休克的防治提供新的策略。

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〔2015-07-21修回〕

(編輯 馮 超/王一涵)

河北省高校百名創(chuàng)新人才支持計劃(BR2-105)；河北省教育廳科研項目(2007407)

1 河北北方學院附屬第一醫(yī)院

牛春雨(1967-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事休克研究。

王 瑩(1985-)，女，碩士，護師，主要從事休克的基礎與臨床研究。

R364.1+4；R331.3+5

A

1005-9202(2016)19-4936-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.123