多發(fā)性骨髓瘤克隆演變一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張賀洋，于錦香，李 艷

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多發(fā)性骨髓瘤克隆演變一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張賀洋，于錦香，李 艷

110001遼寧省沈陽(yáng)市，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科

【摘要】多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細(xì)胞病中最常見的一種類型，又稱骨髓瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤的特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖分泌大量的單克隆免疫球蛋白，導(dǎo)致正常多克隆漿細(xì)胞及多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制。隨著硼替佐米、雷利度胺的廣泛應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤的治療效果極大提升。但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)新的生物學(xué)行為，如：M蛋白的轉(zhuǎn)變、髓外復(fù)發(fā)等，稱之為克隆演變。本文報(bào)道1例在治療過(guò)程中發(fā)生克隆演變的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療經(jīng)過(guò)、克隆演變特點(diǎn)及預(yù)后，同時(shí)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤；克隆演變；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張賀洋，于錦香，李艷.多發(fā)性骨髓瘤克隆演變一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(17)：2110-2112.[www.chinagp.net]

Zhang HY，Yu JX，Li Y.Multiple myeloma with clonal evolution：one case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2110-2112.

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞遺傳異質(zhì)性疾病。從正常漿細(xì)胞發(fā)展至惡性漿細(xì)胞及在骨髓瘤治療過(guò)程中存在遺傳學(xué)改變，如染色體數(shù)目、染色體易位等。隨著熒光原位雜交技術(shù)及外顯子測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤的克隆演變逐漸被人們認(rèn)識(shí)，并在疾病診斷治療過(guò)程中起到重要的指導(dǎo)作用。本文報(bào)道1例多發(fā)性骨髓瘤在治療過(guò)程中出現(xiàn)克隆演變的患者，通過(guò)報(bào)道其臨床特點(diǎn)及治療過(guò)程，同時(shí)就本疾病的臨床特點(diǎn)、生物學(xué)行為和預(yù)后進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，希望能為臨床醫(yī)生對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的診治提供幫助。

1病例簡(jiǎn)介

患者，男，45歲，因“乏力4個(gè)月，發(fā)熱伴咳嗽、咳痰20 d，加重1周”于2011年4月至本院就診。患者入院前4個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，進(jìn)食差，無(wú)惡心、嘔吐，面色灰暗，體質(zhì)量逐漸減輕。不影響日常生活，未行診治。20 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6 ℃，無(wú)寒戰(zhàn)，咳嗽，咳白痰，自行口服阿莫西林0.5 g/次，3次/d，治療5 d，咳痰增多，加用紅霉素0.25 g/次，3次/d，口服治療10 d，癥狀好轉(zhuǎn)停藥。1周前再次出現(xiàn)發(fā)熱、咳痰。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)2.6×109/L，血紅蛋白(Hb)89 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)167×109/L。診斷：貧血，白細(xì)胞減少，肺炎。給予0.9%氯化鈉溶液100 ml+頭孢米諾2.0 g靜脈滴注，2次/d，共3 d。為進(jìn)一步治療入住本院?；颊甙l(fā)病以來(lái)精神體力差，進(jìn)食差，二便基本正常，體質(zhì)量減輕5 kg。本地出生，離異，育有1子，吸煙20余年，8～10支/d，嗜酒，800 ml/d，無(wú)業(yè)，低保戶，無(wú)工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史，無(wú)冶游史。入院查體：意識(shí)清，消瘦，輕度貧血貌，胸骨、肋骨壓痛陽(yáng)性，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，肝脾未觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 2.6×109/L(參考范圍：3.5×109/L～9.5×109/L)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)1.1×109/L(參考范圍：1.8×109/L～6.3×109/L)，Hb 84 g/L(參考范圍：130～175 g/L)，PLT 167×109/L(參考范圍：125×109/L～350×109/L)；乳酸脫氫酶(LDH)248 U/L(參考范圍：150～450 U/L)；腎功能：肌酐(Cr)241 μmol/L(參考范圍：44～135 μmol/L)，尿素氮(BUN)7.3 nmol/L(參考范圍：3.2～7.2 nmol/L)；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L(參考范圍：0.8～4.5 g/L)，IgG 4.3 g/L(參考范圍：7.5～15.6 g/L)，IgM 0.2 g/L(參考范圍：0.5～3.0 g/L)，血β2微球蛋白7.1 mg/L(參考范圍：0.7～1.8 mg/L)，血清Kappa鏈1 780 mg/dl(參考范圍：629～1 350 mg/dl)；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽(yáng)性；尿本-周蛋白(+)。骨髓穿刺：原始+幼稚漿細(xì)胞77.4%。免疫分型：CD38(+)，CD138(+)，Kappa(+)，CD20(-)。染色體：無(wú)分裂相。胸部正側(cè)位X線片(DR)：右肺可見斑片影。全身骨骼X線片：腰椎退行性病變。診斷：多發(fā)性骨髓瘤(IgD κ型，ISS分期Ⅲ期，DS分期Ⅲ期B組)，肺部感染，腎功能不全。

第一個(gè)治療階段為2011年4月—2013年10月，患者由于經(jīng)濟(jì)原因間斷化療，每2～4個(gè)月來(lái)院化療1次，共9次，VADT化療方案，具體為：0.9%氯化鈉溶液250 ml+長(zhǎng)春新堿(山西振東泰盛制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020811)0.4 mg，靜脈滴注，d1～4；5%葡萄糖注射液250 ml+吡柔比星(深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H1506C14)10 mg，靜脈滴注，d1～4；0.9%氯化鈉溶液100 ml+地塞米松(遂成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021255)20 mg，靜脈滴注，d1～4；沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129)100 mg/次，長(zhǎng)期夜間口服；腎衰寧(云南理想藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021547)4粒/次，3次/d，長(zhǎng)期口服。

第二個(gè)治療階段為2013年11月—2014年1月，復(fù)查血常規(guī)：WBC 6.0×109/L，N 2.2×109/L，Hb 117 g/L，PLT 213×109/L；LDH 326 U/L；腎功能：Cr 160 μmol/L，BUN 6.9 nmol/L；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L，IgG 8.1 g/L，IgM 0.3 g/L，血β2微球蛋白6.5 mg/L，血清Kappa鏈1 470 mg/dl；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽(yáng)性。VADT方案化療，1次/月，共3次，具體劑量同前。

第三個(gè)治療階段為2014年2—7月，復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.6×109/L，Hb 111 g/L，PLT 216×109/L；LDH 248 U/L；腎功能：Cr 179 μmol/L，BUN 6.2 nmol/L；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L，IgG 10.2 g/L，IgM 0.3 g/L，血β2微球蛋白5.4 mg/L，血清Kappa鏈622 mg/dl；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽(yáng)性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽(yáng)性。給予CDAP方案化療，1次/月，具體劑量為：0.9%氯化鈉溶液250 ml+環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857)0.3 g，靜脈滴注，d1～4；0.9%氯化鈉溶液100 ml+地塞米松(遂成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021255)15 mg，靜脈滴注，d1～4；5%葡萄糖注射液250 ml+吡柔比星(深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H1506C14)10 mg，靜脈滴注，d1～4；0.9%氯化鈉溶液250 ml+順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021362)10 mg，靜脈滴注，d1～4。2014年7月復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.3×109/L，Hb 63 g/L，PLT 50×109/L；LDH 2 013 U/L；腎功能：Cr 1 093 μmol/L，BUN 19.8 mmol/L；血β2微球蛋白37.8 mg/L；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽(yáng)性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽(yáng)性伴游離的κ型單克隆免疫球蛋白輕鏈陽(yáng)性。給予透析治療2次后患者出院，于2014-08-24死亡。

2討論

多發(fā)性骨髓瘤亦稱漿細(xì)胞骨髓瘤，為最常見的惡性漿細(xì)胞疾病，約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[1]，男性平均發(fā)病年齡為62歲，女性平均發(fā)病年齡為61歲[2]。惡性漿細(xì)胞能夠合成、分泌大量單克隆免疫球蛋白或其輕鏈(M蛋白)，同時(shí)侵犯骨質(zhì)產(chǎn)生溶骨性病變，引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害、反復(fù)感染等。隨著越來(lái)越多的新藥如：硼替佐米、雷利度胺等不斷應(yīng)用，大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者可獲得長(zhǎng)期生存，5年生存率由1975年的25%上升至2003年的34%，但是伴有高危險(xiǎn)遺傳異常的多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后較差[3]。隨著患者生存期的延長(zhǎng)，造血干細(xì)胞移植預(yù)處理的廣泛開展，多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)了不尋常的生物學(xué)屬性，如：髓外復(fù)發(fā)、免疫球蛋白發(fā)生轉(zhuǎn)變等，有學(xué)者稱之為：克隆演變[4-5]。M蛋白為多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白或其片段。不同的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分泌不同的M蛋白，將多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。M蛋白性質(zhì)的改變被認(rèn)為是克隆演變的標(biāo)志之一。本例患者在發(fā)病初期為κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽(yáng)性，經(jīng)過(guò)9次VADT方案化療后，轉(zhuǎn)變?yōu)棣市蛦慰寺∶庖咔虻鞍譏gG陽(yáng)性，再次給予VADT方案化療3次后，轉(zhuǎn)變?yōu)棣市蛦慰寺∶庖咔虻鞍譏gG陽(yáng)性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽(yáng)性，CDAP方案化療6次后，轉(zhuǎn)變?yōu)棣市蛦慰寺∶庖咔虻鞍譏gG陽(yáng)性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽(yáng)性伴游離的κ型單克隆免疫球蛋白輕鏈陽(yáng)性?；颊咴谥委熯^(guò)程中由于經(jīng)濟(jì)原因，并沒有在每次病情變化時(shí)即進(jìn)行染色核型分析及熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)，在判斷時(shí)較傾向于治療過(guò)程中出現(xiàn)了克隆演變，但是也不除外同時(shí)存在雙克隆，初期治療有效優(yōu)勢(shì)克隆消失，非優(yōu)勢(shì)克隆顯現(xiàn)，對(duì)原方案無(wú)效，雖更換傳統(tǒng)化療藥物，仍然無(wú)效，故雙克隆同時(shí)顯現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤患者文獻(xiàn)報(bào)道最多的克隆演變模型是由分泌完整免疫球蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谳p鏈[4，6]，而本例患者這種復(fù)雜的免疫球蛋白轉(zhuǎn)變尚屬于首次報(bào)道。

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生克隆演變的機(jī)制仍未闡明，可能存在以下兩種機(jī)制：(1)克隆轉(zhuǎn)化，即多發(fā)性骨髓瘤克隆獲得了新的基因突變[7]?，F(xiàn)有研究報(bào)道常見治療后突變?nèi)纾篊SMD3、SUB1[8]、t(4；14)多發(fā)性骨髓瘤患者在復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)出現(xiàn)復(fù)雜基因[9]，1q21多發(fā)性骨髓瘤患者治療后可出現(xiàn)線性突變以及多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)后出現(xiàn)了不良預(yù)后基因等[10]。但并不是所有患者會(huì)出現(xiàn)。(2)克隆篩選，即多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，存在幾種不同的克隆。MP、VAD和M2是目前治療多發(fā)性骨髓瘤采用的主要化療方案。經(jīng)過(guò)大量的臨床實(shí)踐和研究證明，有效率為40%～60%，而治療后患者的完全緩解率不到5%[11]。本例患者由于經(jīng)濟(jì)條件原因致化療不規(guī)律，原本每28 d一個(gè)周期的VADT方案，患者基本每2～4個(gè)月化療1次，化療藥物劑量不足，導(dǎo)致藥物敏感克隆減少，亞克隆進(jìn)一步增生可能是導(dǎo)致克隆篩選原因之一。從目前的研究中不難發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤治療每個(gè)階段均應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞的克隆演變，多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用于一些特殊骨髓瘤患者對(duì)于根除在早期治療后持續(xù)存在亞克隆是必要的[12]。本例患者由于經(jīng)濟(jì)原因未能深入進(jìn)行分子細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，未能對(duì)克隆演變機(jī)制做進(jìn)一步探討。

多發(fā)性骨髓瘤治療過(guò)程中如出現(xiàn)髓外復(fù)發(fā)、免疫球蛋白轉(zhuǎn)變、腫瘤負(fù)荷(LDH、β2微球蛋白)增高，即使免疫球蛋白穩(wěn)定，也要考慮克隆演變可能[6]。復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)、染色體核型、FISH等，針對(duì)核型情況評(píng)估預(yù)后，調(diào)整治療方案。含硼替佐米的方案從2006年起被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦為多發(fā)性骨髓瘤治療的一線方案，至于兩藥、三藥、四藥聯(lián)合方案的選擇，需要根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)分層進(jìn)行個(gè)體化治療[13]。美國(guó)梅奧推薦危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)：高危：t(14；16)，t(14；20)，del(17p)；中危：t(4；14)，-13/亞二倍體；標(biāo)危：其他遺傳學(xué)異常，如：超二倍體，t(14；20)[14]，對(duì)于-13/13q、t(4；14)，硼替佐米能克服的遺傳學(xué)不良，首選以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案[15]。一旦出現(xiàn)克隆演變，對(duì)后續(xù)治療效果不佳，預(yù)后差，中位生存時(shí)間為11個(gè)月[6]。多發(fā)性骨髓瘤的遺傳學(xué)異常貫穿整個(gè)疾病發(fā)展始終，隨著疾病治療和進(jìn)展將可能出現(xiàn)新的克隆。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤克隆演變機(jī)制的深入研究，進(jìn)行危險(xiǎn)分層，實(shí)施個(gè)體化治療，從而提高療效。

作者貢獻(xiàn)：張賀洋進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；于錦香、李艷進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Multiple Myeloma With Clonal Evolution：One Case Report and Literature Review

ZHANGHe-yang，YUJin-xiang，LIYan.

DepartmentofHematology，theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China

【Abstract】Multiple myeloma(MM)is one of the most common malignant plasma cell diseases，also called myeloma or plasma cell myeloma.MM is characterized by monoclonal plasma cells malignantly proliferating and secreting plenty of monoclonal immunoglobulin which leads to the inhibition of normal polyclonal plasma cells and polyclonal immunoglobulin secretion.With bortezomib and lenalidomide widely used，curative effect on MM has been improved a lot.Some new biological behavior shave been found by some scholars，such as the change of M protein and extramedullary recurrence，which are called clonal evolution in MM patients.This paper reported one case of MM patient with clonal evolution.Clinical features，laboratory，treatment，clonal evolution characteristics，and prognosis were discussed in combination with literature review.

【Key words】Multiple myeloma；Clonal evolution；Literature review

通信作者：李艷，110001遼寧省沈陽(yáng)市，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科；E-mail：liyan2@med.mail.com.cn

【中圖分類號(hào)】R 733.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.024

(收稿日期：2015-12-15；修回日期：2016-03-06)