心肌致密化不全研究進展

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心肌致密化不全研究進展

劉雙王明宇孫健

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕心肌疾??； 心力衰竭； 心肌致密化不全

心肌致密化不全(NVM)標(biāo)志性特點是：心室壁內(nèi)層突起的肌小梁、深陷隱窩，外層致密化心肌變薄〔1〕，可有心功能不全、心律失常及血栓栓塞等臨床表現(xiàn)。1984年該病被認(rèn)為是子宮內(nèi)胚胎發(fā)育過程中心臟血竇退化異?！?〕。1990 年 Chin 等〔3〕認(rèn)識到該病為一種“心肌病”，并歸因于胚胎時期心肌致密化過程停滯。因此，1996年世界衛(wèi)生組織和國際心臟病學(xué)會(WHO/ISFC)工作組將該病納入心肌病中并歸類于“未定型心肌病”〔4〕?；诨蚪M和分子定位研究的深入，美國心臟病協(xié)會(AHA)于2006年3月正式將該病定為“原發(fā)性遺傳性心肌病”〔5〕。隨著人們認(rèn)識的提高及影像學(xué)技術(shù)及分子遺傳學(xué)的發(fā)展，NVM的報道已經(jīng)不再限于兒童，越來越多成人NVM患者被發(fā)現(xiàn)。由于NVM主要累及左心室，因此經(jīng)常稱為左心室心肌致密化不全(LVNC)。該病也可合并其他先天性心臟畸形,不合并的稱孤立性VNM(INVM)。

1流行病學(xué)

據(jù)國外調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在普通患者超聲心動圖篩查中，0.014%~0.032%患者可診斷為NVM〔6〕。在心力衰竭患者中3%~4%可診斷為NVM〔7〕；從新生兒到老年人均可發(fā)病，確診的平均年齡在45歲左右，男性發(fā)病率比女性高〔8〕。國內(nèi)還未對NVM進行全面的流行病學(xué)調(diào)查。隨著影像學(xué)技術(shù)及基因遺傳學(xué)檢測的不斷發(fā)展，NVM的發(fā)病率可能會逐年提高。

2遺傳學(xué)

家族遺傳傾向為NVM的一個顯著特點，調(diào)查發(fā)現(xiàn)12%～50%的NVM患者有遺傳史，目前20余種可導(dǎo)致NVM的相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，常染色體顯性遺傳在NVM患者中多見〔9〕。最近有報道NVM發(fā)病與人肌球蛋白重鏈7(MYH7)基因突變導(dǎo)致胚胎時期心肌致密化程停止相關(guān)〔10〕。其他先天性心臟畸形也在NVM患者中發(fā)現(xiàn)，如Ebstein畸形、紫紺型心臟病〔9〕或右冠狀動脈動脈瘤-左心室瘺〔11〕，還有合并病毒性心肌炎的報道〔12〕。

3發(fā)病機制

胚胎期，原始心肌壁是由肌小梁組成的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，小梁間隙形成竇道連通心室腔，因血液在其中流通為心肌供血故稱為血竇。胚胎發(fā)育至第5～6 w，冠狀動脈形成并替代血竇為心肌細(xì)胞供血，心肌壁也開啟致密化過程，疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被壓實，原始血竇被壓縮成毛細(xì)血管形組成了冠脈的微循環(huán)系統(tǒng)。致密化順序是由心外膜至心內(nèi)膜，由基底段至心尖部，由間隔段至側(cè)壁,由右室至左室〔13〕。最后完成致密化的部位是左室心尖部，這就是NVM好發(fā)于左室心尖部及其相鄰的側(cè)壁和下壁的原因。NVM的發(fā)生是胚胎發(fā)育時期心肌致密化過程的失敗，網(wǎng)狀肌小梁及間隙持續(xù)留存，形成了心腔內(nèi)異常粗大的肌小梁及期間深陷的隱窩，隱窩與心室腔相通。遺傳基因缺陷以及環(huán)境因素均可使心肌致密化過程受阻繼而導(dǎo)致孤立性NVM；非孤立性NVM因伴隨流出道梗阻或冠狀動脈畸形，為適應(yīng)心室腔內(nèi)增大的壓力負(fù)荷及心肌明顯的缺血缺氧，而出現(xiàn)了致密化過程的停滯，使得與心室相通的隱窩得以留存〔14〕。

4病理組織改變

NVM患者在病理上以心臟擴大、心肌質(zhì)量增加為主，一般不影響冠狀動脈血流。心室壁外層占1/3的為較薄的致密化心肌，內(nèi)層占2/3的為較厚的非致密化心肌，非致密化心肌由肌小梁及其間深陷的隱窩組成，隱窩與心室腔相交通但不與冠脈循環(huán)相交通。組織學(xué)上孤立性與非孤立性NVM相同，心內(nèi)膜下纖維組織增生明顯，心肌組織纖維化及瘢痕形成。乳頭肌發(fā)育差以往被認(rèn)為是NVM的診斷依據(jù)〔15〕，嚴(yán)重的NVM表現(xiàn)為乳頭肌消失只見廣泛的網(wǎng)狀肌小梁，或呈交錯的小肌肉束，也有表現(xiàn)為多個粗糙的肌小梁突向心腔(類似多乳頭肌)。

5臨床表現(xiàn)

NVM可在各年齡段發(fā)病,臨床表現(xiàn)不特異，可終生無臨床癥狀，也可表現(xiàn)逐漸惡化的心力衰竭、各種心律失常、體循環(huán)栓塞甚至猝死。

心力衰竭主是NVM患者就診的最主要原因，國外報道發(fā)生率在30%~70%，國內(nèi)患者左室射血分?jǐn)?shù)<50%的約有77.27%。心力衰竭的原因是由于心內(nèi)膜下低灌注和微循環(huán)障礙引起慢性心肌缺血造成的收縮功能不全；同時網(wǎng)狀肌小梁也可以使室壁弛張度降低和室壁僵硬度增加從而造成舒張功能不全〔16〕。故不同于擴張型心肌病廣泛的心功能喪失NVM心肌功能不全的范圍相對局限于致密化不全節(jié)段〔17〕。由于乳頭及解剖異常，NVM易合并二尖瓣反流也可加重心衰〔18〕。

心律失常是NMV常見臨床表現(xiàn)，心電圖表現(xiàn)無特異性，常見心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯(特別是左束支傳導(dǎo)阻滯)，左心室肥大，和復(fù)極異?！?9〕。其他心電圖異常還包括ST-T改變、心房撲動、交界性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、異常Q波等?？赡芘c心室壁網(wǎng)狀肌小梁連接使得心肌電生理不穩(wěn)定有關(guān)。

血栓栓塞易發(fā)生于老年、合并房顫及心力衰竭患者。機制是致密化不全的心室壁呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)狀肌小梁間有隱窩間隙，血液在隱窩間隙內(nèi)流動緩慢容易形成附壁血栓，血栓一旦脫落可引起體循環(huán)栓塞。有合并腦卒中的個案報道〔20〕，但尚未建立NVM預(yù)防血栓的證據(jù)推薦。Stollberger等〔21〕在進行一項研究后認(rèn)為并沒有證據(jù)表明NVM為栓塞發(fā)生的獨立危險因素，也不是所有診斷NVM患者均需服用抗凝藥，而一旦NMV患者合并房顫或左心收縮功能不全應(yīng)口服抗凝藥預(yù)防栓塞。

6診斷

臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查目前為診斷NVM的主要方法。超聲心動圖和磁共振(MRI)是最重要的檢查方法。個別患者需左心室造影輔助診斷，其他檢查如CT、冠狀動脈造影、正電子發(fā)射斷層顯像等在明確是否合并其他心臟異常上更有意義。

超聲心動圖是NVM最基本的檢查方法，具有無創(chuàng)、省時且經(jīng)濟的特點，可用于診斷及隨訪。NVM的超聲心動圖特征：(1)二維超聲可見心室壁粗大網(wǎng)狀的肌小梁向心腔突出，肌小梁間存在大小不等、深陷的隱窩，致密心肌回聲變薄位于小梁外側(cè)近心外膜處。在彩色多普勒可見心室與小梁間隱窩之間有血流交通。(2)肌小梁自室間隔中部至心尖部逐漸增多，大部分心尖區(qū)心腔被占據(jù)，室間隔及左室后壁基底部心肌結(jié)構(gòu)很少受累。(3)心室腔擴大、受累室壁搏動減弱，心肌增厚率下降明顯。

NVM超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)有3種被國際認(rèn)可。Jenni等〔22〕標(biāo)準(zhǔn)：(1)不合并其他先天性或繼發(fā)性心肌病；(2)心室壁分為兩層，較薄的致密化層，以及較厚的存在網(wǎng)狀肌小梁和隱窩的非致密化層；收縮末期非致密化層/致密化層比例>2；(3)病變部位主要位于心尖部、下壁和側(cè)壁，很少累及基底部。(4)彩色多普勒顯示隱窩內(nèi)血流信號與心腔相通，不與冠脈相通。Chin標(biāo)準(zhǔn)〔23〕：左室肌小梁基底部至心外膜的間距(X)與肌小梁頂部至心外膜的間距(Y)比值做定量分析，X/Y≤0.5為診斷標(biāo)準(zhǔn)。St?llberger標(biāo)準(zhǔn)〔23〕：從心尖部到乳頭肌，有1個成像平面上可見≥4個肌小梁突起于左室壁，且周圍存在充滿血流的小梁間隙，即可診斷NVM。Jenni標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為敏感度最好〔22〕，目前在臨床上最常用，但也存在局限性：(1)目前認(rèn)為致密層及非致密層厚度的測量數(shù)值在舒張末期較收縮末期精確；(2)致密化層的心肌收縮性強，收縮末期較非致密化層厚度增加更明顯，故致密心肌收縮時增厚率對該比值有較大影響。

實時三維超聲心動圖作為一項新方法，不僅可立體顯示心腔內(nèi)多發(fā)、異常粗大的肌小梁和交錯深陷的隱窩的空間結(jié)構(gòu)關(guān)系，促進非致密化心肌的識別，而且可以對NVM患者左室收縮功能及節(jié)段收縮的同步性進行定量評價〔24〕，可提高左室致密化不全的診斷率，有助于指導(dǎo)治療方案及判斷預(yù)后。超聲斑點追蹤技術(shù)為診斷NVM的輔助方法，可對左心室局部心肌收縮功能做定量分析。

心臟核磁共振(CMR)目前被認(rèn)為診斷NVM的“金標(biāo)準(zhǔn)”。因心臟超聲在測量非致密化層和致密化層厚度值上精確度和可重復(fù)性差，故聯(lián)合CMR診斷彌補了這種不足〔25〕。CMR有以下優(yōu)勢：(1)操作者主觀因素影響?。?2)直觀顯示受累心肌病變范圍及程度、范圍，特別是可明確隱窩內(nèi)是否有血栓形成；(3)心尖部病變成像優(yōu)于超聲。Ptersen等〔26〕診斷標(biāo)準(zhǔn)：左心室舒張末期非致密層心肌厚度(NC)/致密層心肌厚度(C)≥2.3,敏感性為86%，特異性為99%。Jacquier等〔27〕新近提出診斷標(biāo)準(zhǔn)：舒張末期左室肌小梁質(zhì)量超過總質(zhì)量20%，敏感度和特異度均為93.7%。

左心室造影(LVG):為有創(chuàng)性檢查，在診斷NVM上不常規(guī)應(yīng)用。左心室功能下降的患者疑似NVM,LVG可用于診斷及鑒別診斷。典型征象：舒張期病變區(qū)域心內(nèi)膜邊界呈羽毛狀，收縮期隱窩內(nèi)有造影劑殘留。

7鑒別診斷

NVM需與以下疾病相鑒別：(1)擴張型心肌病(DCM)：二者的共同特點是心腔大且均可伴有心力衰竭、心律失常及血栓栓塞。不同之處在于影像表現(xiàn)上DCM患者心室壁均勻變薄、心內(nèi)膜光滑，而NVM患者致密化心肌變薄，非致密化心肌增厚，心內(nèi)膜不光滑呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，肌小梁間有明顯深陷的隱窩。(2)肥厚型心肌病(HCM)：因HCM雖表現(xiàn)為心肌壁肥厚，但無明顯增多的粗大肌小梁及隱窩，CMR可明確顯示肥厚心肌的部位及范圍，易與NVM鑒別。(3)缺血性心肌病(ICM)：ICM有特征性的心絞痛病史，心臟超聲多為室壁節(jié)段性運動減低；而NVM患者行冠狀動脈造影檢查結(jié)果多表現(xiàn)正常。(4)高負(fù)荷性心臟病：心室負(fù)荷增高(如高血壓性心臟病)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大引起的肌小梁增粗及心肌厚度增加；但NVM的病變是心肌致密化過程的停滯，病變區(qū)域的致密化心肌常變薄。最近也有報道〔28〕應(yīng)用目前NVM的診斷標(biāo)準(zhǔn)一部分健康志愿者出現(xiàn)假陽性結(jié)果，并逐漸認(rèn)識到年輕人左心室也存在一定數(shù)量的肌小梁且隨年齡增加而減少。一些無臨床癥狀的運動員超聲檢查中也發(fā)現(xiàn)符合NVM的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔29〕，但目前無足夠證據(jù)限制其繼續(xù)從事體育活動〔30〕,相關(guān)的危險分層標(biāo)準(zhǔn)尚在探尋中。

8治療

NVM治療目的主要為改善癥狀，延緩病情進展。治療原則是糾正心力衰竭、抗心律失常以及預(yù)防血栓栓塞。

藥物治療：治療依據(jù)慢性心衰指南，可給予強心、利尿、擴血管藥物以減輕心臟前后負(fù)荷。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、β受體阻滯劑通過抑制交感腎上腺素系統(tǒng)可改善心室重構(gòu)。因小梁內(nèi)隱窩形成血栓的風(fēng)險較高，故對合并有血栓栓塞史、房顫和(或)心功能不全的患者，建議應(yīng)盡早啟動抗凝治療。對于NVM合并心功能不全的患者是否給予口服抗凝藥物治療，目前沒有臨床試驗證實其安全性及是否獲益。

器械治療：因NVM死亡的主要原因為心功能的逐漸惡化和嚴(yán)重心律失常，故存在左室收縮功能障礙，尤其是合并室性心律失?；蛴屑易逍呐K猝死史的患者，植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器可能獲益(ICD)〔31〕。但獲益也需要權(quán)衡相關(guān)風(fēng)險，如設(shè)備感染、故障及不適當(dāng)放電〔32〕。心臟再同步化治療(CRT)對有適應(yīng)癥患者可改善心臟的心功能、形態(tài)以及機械收縮的不同步〔33〕。左室輔助裝置(LVAD)提供機械循環(huán)支持可以彌補心臟移植供體受限問題，但NVM患者隨訪期間高發(fā)的血栓事件使得術(shù)后抗凝問題值得關(guān)注〔34〕。NVM患者合并WPW綜合征或其他房室折返或房室結(jié)折返性心動過速應(yīng)進行射頻消融治療〔35〕。

外科手術(shù)和心臟移植：NVM如合并其他先天性心臟畸形則需手術(shù)矯正,可有效緩解心力衰竭、改善心功能及較小心臟體積〔36〕。心臟移植治療目前是重癥NVM患者終末期惟一的選擇〔37〕，但由于供體等諸多原因在歐美日等發(fā)達國家尚難以推廣。

另外，基于遺傳學(xué)的發(fā)展，明確NVM具有X染色體顯性遺傳的特征，因此對NVM患者一級親屬應(yīng)進行超聲心動圖篩查，可早期發(fā)現(xiàn)無癥狀及早期NVM患者。

9預(yù)后

NVM預(yù)后與3個因素有關(guān)：出現(xiàn)心力衰竭癥狀的年齡及進展程度、是否存在惡性心律失常、是否有血栓形成及栓塞事件的發(fā)生率〔38〕。提示NVM患者預(yù)后差的指標(biāo)：(1)心臟超聲檢查提示致密化不全心肌/致密化心肌>3〔39〕。(2)NYH心功能Ⅲ～Ⅳ級，心臟超聲提示左室舒張末期直徑增大、射血分?jǐn)?shù)降低，心電圖示房顫以室性心律失常?？偟膩碚f，NVM患者雖發(fā)病率低，但病情進展是不可逆，如不及時干預(yù)則長期預(yù)后差、病死率高，因此臨床上提高NVM的早期診斷率，對合并危險因素的患者及時干預(yù)，可提高生活質(zhì)量及改善預(yù)后。

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〔2015-09-17修回〕

(編輯袁左鳴)

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Contents in Brief

Effect of mGluRs on learning and memory dysfunction in rats induced by aluminum

WEI Jian-Hong, NIU Qiao(1025)

Effect of polysaccharide from Gastrodia Elata B1 on humoral immune function in

immunosuppressed mice induced by cyclophosphamide

LI Xiao-Bing,ZHAN Jun-Ping,ZHANG Yue-Teng，etal(1027)

Expression and clinical significance of a novel long non-coding RNA IRAIN in

breast cancer

GUAN Yan-Jie, SONG Yan-Qiu, XU Xiao-Heng,etal(1029)

Effects of three kinds of dietary fiber on cholesterol transport in Caco-2 cells

ZHANG Hai-Feng, JIANG Ming-Xia, CHENG Yin,etal(1032)

Synergistic effect of T peptide on dendritic cells and its effect on tumor and

immune microenvironment of renal cell carcinoma cells

YANG Xu-Chu, WANG Huai-Zhang, ZHANG Xin-Feng,etal(1057)

Relationship of ambulatory arterial stiffness index and apnea hypopnea index in

patients with hypertension and obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

XIA Hao，HUANG Zhao-Hui，LIU Dong-Feng，etal(1070)

Association between PON1 genes polymorphism with the serum lipid levels of

Guangxi longevity population in Bama county

LIANG Xue,ZHANG Zhi-Yong,LIANG Gui-Yun,etal(1072)

Prognostic factors of radiotherapy in elderly patients with glioma

YAO Meng-Meng，F(xiàn)ANG Chuan,XIE Jing,etal(1111)

Principal component analysis between reference value of the healthy middle-aged and

elderly people's prothrombin time and geographical factors

YANG Shao-Fang,GE Miao,LI Xiao-Ping,etal(1153)

Epidemiological exploration of measurement on healthy human aging level

LIN Fei,WU Yi-Feng,LONG Yao,etal(1157)

Clinical observation on senile osteoporosis pain treated with Integrated Traditional Chinese

Medicine-Western Medicine

WU Bin, ZHOU Ze-Jun, SUN Lin(1162)

Investigation on pension institutions current status and exploration of longitudinal medical

cooperation mode

PEI Dong-Mei, ZHANG Cheng-Pu,GAO Xing,etal(1208)

【Serial Parameters】CN22-1241/R*1981*sm*A4*176*zh*P*15.00*8 000*113*2016-05

〔中圖分類號〕R542.2

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1276-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.113

通訊作者：孫健(1958-)，男，教授，主要從事冠心病及心力衰竭診斷治療和危險因素的基礎(chǔ)與臨床研究。

第一作者：劉雙(1983-)，女，碩士，主要從事冠心病及心力衰竭診斷治療和危險因素的基礎(chǔ)與臨床研究。