主動免疫：預(yù)防蓖麻毒素、相思子毒素中毒①

王俊虹　徐忠偉　魏茂提

(武警后勤學(xué)院，天津300309)

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主動免疫：預(yù)防蓖麻毒素、相思子毒素中毒①

王俊虹②徐忠偉魏茂提②

(武警后勤學(xué)院，天津300309)

蓖麻毒素(Ricin toxin，RT)和相思子毒素(Abrin toxin，AT)都屬于大分子植物來源的蛋白毒素，屬于Ⅱ型核糖體失活蛋白(Ribosome-inactivating proteins，RIP)，能夠抑制細(xì)胞蛋白合成而具有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性。由于來源廣、毒性強(qiáng)等特點，二者均被認(rèn)為是重要的致死性生物毒素戰(zhàn)劑，美國疾病控制中心(CDC)定義為B級生物威脅[1]。因此，開展對RT和AT的生防疫苗的研究，對提高軍隊和國家應(yīng)對生物戰(zhàn)和生物恐怖的能力和水平，增強(qiáng)生防能力和保障國家安全，具有非常重要的軍事意義和社會意義。

1　毒素的基本特性

RT和AT在毒素來源與制備、分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制方面非常相似，分子量約為60～65 kD，由A、B兩條多肽鏈通過二硫鍵相連接。毒素A鏈的分子量約為29 kD，具有RNA N-糖苷酶活性，能夠使核糖體失活而抑制蛋白質(zhì)合成，是效應(yīng)鏈；毒素B鏈的分子量約為32 kD，幫助A鏈發(fā)揮毒性作用，為結(jié)合鏈[2]。

其中，RT是從蓖麻籽(Ricinus communis)中提取的植物糖蛋白。RTA由263個氨基酸殘基組成，第10個殘基Asn已糖基化，只有兩個Ly殘基，對A鏈的毒性作用至關(guān)重要。RTB則由259個氨基酸殘基組成，含兩個寡糖鏈。RT的毒性強(qiáng)，LD50依據(jù)暴露途徑不同而異，全毒素在小鼠、兔、猴子的致死劑量為5～25 μg/kg，吸入方式的LD50為3～17 μg/kg，攝入方式的LD50為20 mg/kg。估計的人類致死劑量為吸入或注射方式1～25 μg/kg，攝入方式20 mg/kg。當(dāng)單獨的RTA腸道外給藥小鼠時，毒性大大降低，僅為全毒素的1/1 000[2]。

AT來源于植物相思子(Abrus precatorius)的種子，是一種劇毒性高分子植物蛋白毒素，是毒性最強(qiáng)的植物毒素[3]。全毒素經(jīng)二巰基乙醇處理后A、B兩條鏈分離開，其中A鏈(ATA)與RTA鏈存在102個相同的氨基酸殘基。B鏈(ATB)由267個或268個氨基酸殘基組成，在一級結(jié)構(gòu)上的位置為Asn51和Asn260，毒素所含的糖基主要存在于B鏈上。天然AT有a、b、c、d四種亞型，a亞型的細(xì)胞毒性最強(qiáng)，而b、c較弱，推測可能是由于其B鏈凝集活性低導(dǎo)致。雖然AT在結(jié)構(gòu)特性方面與RT非常相似，但毒性比RT高出70多倍，小鼠腹腔LD50約為0.04 μg/kg，成年人的致死劑量為5.0～7.0 μg/kg，因此一旦被恐怖分子所利用，其造成的危害必將更加嚴(yán)重。

2　疫苗的研究進(jìn)展

RT和AT作為潛在的生物恐怖戰(zhàn)劑之一，發(fā)展有效的防治手段已成為各國生防領(lǐng)域的重要研究任務(wù)，也取得了一定的進(jìn)展。美軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所(USAMRIID)一直致力于毒素預(yù)防措施的研究，從19世紀(jì)80年代就提出應(yīng)基于不同人群需要建立相應(yīng)的預(yù)防方法，即民用方式和軍用方式[4]。在民用方面，個體暴露的危險雖低但卻極易造成騷亂，因此以暴露后的治療為主。在軍用方面情況則不同，由于毒素攻擊以群體形式存在，臨床癥狀又依賴于暴露途徑(主要經(jīng)污染的食物、水和空氣，以氣溶膠狀態(tài)的毒素暴露最為嚴(yán)重)，因此應(yīng)采用各種預(yù)防措施，包括物理防護(hù)、化學(xué)解毒劑和免疫接種[5]，其中又以疫苗的研制為主。理想的疫苗應(yīng)該能保護(hù)個體免受各種途徑的RT和AT攻擊，特別是黏膜途徑，因為這是毒素攻擊的最佳途徑。同時疫苗應(yīng)保存時間較長且在1或2次接種后即有較長時間的保護(hù)效力。根據(jù)RT和AT的分子結(jié)構(gòu)特點，我們將疫苗研制分為全毒素疫苗，基于A鏈蛋白的疫苗和基于B鏈蛋白的疫苗。

2.1全毒素疫苗

2.1.1類毒素由于RT和AT的免疫反應(yīng)主要由抗體介導(dǎo)，因此最簡單直接的方法是采用亞致死劑量的毒素免疫小鼠，誘導(dǎo)出高效價的IgG抗體，以抵擋經(jīng)靜脈、皮下、腹膜方式的致死劑量天然毒素攻毒?；蛲ㄟ^加熱或化學(xué)方法使毒素不可逆地失去毒性，同時保留毒性的關(guān)鍵表位以保持免疫原性。其中RT類毒素以嚙齒類動物為模型進(jìn)行了大量的研究[6]，接種方式包括經(jīng)皮下、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)、口服注射以及以各種脂質(zhì)體的形式進(jìn)行黏膜免疫等。早在18世紀(jì)90年代，研究人員就通過口服類毒素免疫小鼠以抵抗皮下注射方式的致死劑量天然毒素攻擊。到了19世紀(jì)40年代，美軍采用福爾馬林失活的全毒素免疫動物，但是這種疫苗沒有進(jìn)行到臨床前研究階段[3,6]。由于吸入方式為毒素的主要生物恐怖方式，疫苗免疫的重點應(yīng)集中在呼吸系統(tǒng)的保護(hù)。動物實驗表明鼻內(nèi)或氣管內(nèi)注射類毒素能有效地誘發(fā)全身免疫，保護(hù)致死劑量的氣溶膠毒素攻毒，然而該類疫苗雖然具有免疫原性，但卻不能有效刺激局部免疫反應(yīng)，從而不能阻擋毒素經(jīng)氣溶膠或氣管內(nèi)暴露途徑所造成的肺損傷。實驗結(jié)果表明分泌性抗體對保護(hù)氣溶膠狀毒素導(dǎo)致的肺損傷很重要，可以通過被動免疫氣溶膠化的多種多抗血清的雞尾酒療法，或通過黏膜免疫刺激分泌性抗體，但保護(hù)時間會相對縮短，從而并不可行。

由此可見，雖然RT類毒素單獨口服給藥能刺激長期的體液免疫并最終保護(hù)動物免受致死劑量的毒素攻擊(至少在嚙齒類動物模型上得到證實)，而且由于它包含了RTA和RTB兩個亞單位，均能刺激相應(yīng)的中和抗體。但是它僅能對吸入性暴露給予最低的保護(hù)，類毒素還殘存部分毒性，技術(shù)上很難完全失活，在一定條件下還能恢復(fù)至活性毒素，因此不太可能作為安全的候選疫苗。此外，完全失活的類毒素也幾乎沒有免疫原性(至少在嚙齒類動物)，這就需要佐劑或脂質(zhì)體等載體。為了增進(jìn)局部呼吸道的免疫性，類毒素以脂質(zhì)體微囊化的方式進(jìn)行傳遞，結(jié)果表明可以同時減少抗原使用量和接種次數(shù)。這類疫苗通過氣管途徑免疫接種兔，可保護(hù)其免受RT致死劑量的攻擊[4,6]。脂質(zhì)體包裹的類毒素可誘導(dǎo)分泌型IgA(sIgA)高達(dá)28.7%，可有效地減輕肺部損害。同樣的，這種單一劑量的類毒素也可通過鼻內(nèi)接種，能提供至少1年的全身免疫和局部免疫，因此不必進(jìn)行復(fù)雜的接種，也減少了引發(fā)有效免疫所需的時間。以上實驗結(jié)果說明膠囊化的類毒素可作為候選口服疫苗。

同樣的，經(jīng)甲醛化處理形成的AT類毒素，雖然能有效保護(hù)動物而對抗相應(yīng)的毒素中毒[7]，但與RT類毒素一樣，無法避免殘留毒性這一缺點而未有進(jìn)一步的發(fā)展。4,6由此可見，針對類毒素的疫苗研制近年來主要集中以脂質(zhì)體微囊化的方式傳遞類毒素。同時，研究者發(fā)現(xiàn)，作為疫苗，A鏈亞單位并不如類毒素的效果好[3,6,7]，至于原因，作者并不清楚是否因為類毒素比A鏈具有更為寬廣的免疫應(yīng)答反應(yīng)(例如可抗B鏈亞單位)。

2.1.2抗獨特型抗體(AB2β)[8]AB2β可以識別抗體上與抗原互補(bǔ)的決定簇從而完全抑制抗原與獨特型的結(jié)合，具有類似抗原的結(jié)構(gòu)，是外界抗原的內(nèi)影像，能誘導(dǎo)不同種屬個體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答?？筊T單克隆抗體可被動保護(hù)同系小鼠抵抗蓖麻毒素的襲擊，用此單抗免疫家兔制備抗獨特型抗體，并加氫氧化鋁佐劑免疫的小鼠可抵抗致死劑量RT的攻毒。

2.1.3RT-MPP這種疫苗的研制基于植物中發(fā)現(xiàn)的同源性蛋白前體，由于有一個氨基酸插入其中而干擾了活性位點，翻譯后切除掉這段序列后才表現(xiàn)活性。RT-MPP則是在RT序列中插入一個25個氨基酸殘基的多肽以消除酶活性位點，可大大降低其催化活性，如直接切割肽的插入則可有效恢復(fù)A鏈的催化活性。該疫苗對培養(yǎng)的哺乳動物細(xì)胞沒有毒性，免疫大鼠可完全抵抗致死劑量天然毒素的攻擊，免疫兔后可以抵擋氣管途徑的毒素攻擊。但是，疫苗殘存的催化活性使其不可能成為適合于人類的候選疫苗[4]。

2.2基于A鏈蛋白的疫苗

2.2.1去糖基化后的RTA(deglycosylated RTA,dgRTA)[3,6]dgRTA的設(shè)計思路是使RTA在保持免疫原性表位的同時消除細(xì)胞毒活性以便誘導(dǎo)保護(hù)性中和抗體，從而阻止肝臟的吸收而減少肝損傷。實驗結(jié)果表明該疫苗可以誘導(dǎo)良好的黏膜免疫，特別是提供黏膜途徑(即氣溶膠化RT)攻毒的保護(hù)。但是，其引起的全身系統(tǒng)的免疫卻并不如類毒素。為此，研究者以微囊脂質(zhì)體的形式使dgRTA進(jìn)入呼吸系統(tǒng)。但是在安全性方面，dgRTA雖然比類毒素的毒性小，但仍可引起局部甚至全身的血管滲透綜合征(Vascular leak syndrome,VLS)，原因是在體外實驗中雖然比天然毒素毒性小，但它在血液中的半衰期延長而導(dǎo)致在體內(nèi)致死性大大提高。此外，dgRNA生產(chǎn)較難并造價昂貴，并不適合大規(guī)模生產(chǎn)，目前dgRTA的方法已被放棄。

2.2.2RVEc(RTA1-33/44-198)[9，10]雖然單獨的RTA可以保護(hù)動物抵抗RT的攻擊，但是RTA的RIP活性具有毒性且在缺失RTB時，暴露出的RTA疏水表面很容易聚集的趨勢而限制了疫苗方面的使用，而活性位點的置換被認(rèn)為是一種可以失活RTA并能安全作為疫苗的手段，因此研究者以RTA結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過逆向進(jìn)化選擇，采用基因工程方法消除RTA的整個疏水基團(tuán)，獲得了一個非功能性的單域結(jié)合框架(RTA1-198)，使其將RTA特異性保護(hù)表位(RTA環(huán)95-110)呈現(xiàn)到框架表面，以這種模建方式構(gòu)建了蛋白質(zhì)RVEc(RTA1-33/44-198)。RVEc雖然保留了肺血管滲透綜合征(VLP)序列，但并不會引起免疫動物的體重減輕或其他血管滲漏綜合征。

雖然被切除的部分可能包含有目前尚未發(fā)現(xiàn)的重要保護(hù)性表位，但疫苗分子仍保有已知的重要免疫原性多肽。無論是否添加佐劑，該疫苗均可抵抗(5～10)×LD50注射或氣溶膠狀態(tài)天然毒素的攻擊，小劑量如1.25 μg/小鼠能保護(hù)5×LD50氣溶膠RT攻擊，而20 μg/小鼠再聯(lián)合佐劑則能保護(hù)30×LD50氣溶膠RT攻擊。用兔進(jìn)行臨床前的毒理學(xué)試驗中表現(xiàn)良好的免疫性和無毒性，在非人類的靈長類動物中也同樣有效。該疫苗很穩(wěn)定，毒性與RTA相比至少降低了3個數(shù)量級，在沒有穩(wěn)定劑的情況下可以反復(fù)凍融。當(dāng)配方由磷酸鹽緩沖液再融于琥珀酸鹽緩沖液則能夠提高與氫氧化鋁佐劑的結(jié)合力，在小鼠模型中可以提高抗原性3倍。該疫苗的研制已進(jìn)展到臨床前研究，包括在新西蘭白兔進(jìn)行毒性試驗，結(jié)果證明未檢測到VLS癥狀或RIP活性。2011年開始Ⅰ期臨床試驗，已經(jīng)進(jìn)行多劑量連續(xù)給藥和單中心研究。只是到目前為止，疫苗保護(hù)氣溶膠毒素攻擊導(dǎo)致的肺功能數(shù)據(jù)未見報道。

2.2.3RiVaX[5,11]RiVax的研究思路與RVEc相似，均是基于RTA分子進(jìn)行基因改造以減輕或消除酶活性而成為候選疫苗。據(jù)文獻(xiàn)報道，A鏈中的Y80、Y123、E177、R180、N209、W211構(gòu)成了酶活性，L74、D75和V76可引起在重度復(fù)合性免疫缺陷病等。因此考慮以上兩種因素后經(jīng)篩選構(gòu)建的突變體疫苗Y80A/V76M即RiVax，晶體結(jié)構(gòu)非常接近野生型RTA，主要的構(gòu)象決定簇完整。在不使用佐劑的情況下，可以抵抗經(jīng)腹腔攝入的10×LD50的天然毒素的攻擊，顯現(xiàn)出良好的免疫效果。肌肉注射小鼠可以保護(hù)口服、注射、吸入性途徑的毒素攻擊。與肌肉注射相比，經(jīng)真皮免疫能提高保護(hù)性抗體的效價。當(dāng)大規(guī)模人群需要免疫時，該免疫途徑是最佳選擇。在氣溶膠模式，暴露后的周期肺功能試驗和組織學(xué)實驗表明該疫苗能保護(hù)小鼠的肺組織免受損傷。以上的實驗結(jié)果很重要，因為合格的疫苗應(yīng)該保護(hù)機(jī)體免受各種微小損害(即使是可逆性的)，這也是RiVax區(qū)別于其他疫苗的最大優(yōu)點。在志愿者進(jìn)行了一系列的臨床試驗，實驗結(jié)果良好，第二批使用佐劑的試驗還在進(jìn)行中。同時，該疫苗性質(zhì)穩(wěn)定，儲存方便，可以在-20℃或凍干保存在4℃或25℃以供臨床應(yīng)用。這一優(yōu)點使RiVax同樣適用于軍隊，目前該疫苗已經(jīng)授權(quán)給Soligenix公司進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗以期最終成為FDA批準(zhǔn)的軍用罕見藥。

基于ATA研制的生防疫苗較少，2008年Surendranath等[12]應(yīng)用抗ATA的IgG單抗(D6F10)免疫小鼠，同樣能保護(hù)其免受致死劑量的AT攻擊。2011年Han等[7]采用定點突變技術(shù)獲得ATA突變體(mABRAE164AR167L)，其毒性降低為天然AT的1/8 000，重組未突變的A鏈蛋白的1/1 350，用該疫苗免疫后的小鼠能抵抗10×LD50劑量的天然毒素攻毒，顯示出良好的免疫原性。

2.3基于B鏈蛋白的疫苗關(guān)于RT和AT的疫苗研制，重點大多基于A鏈亞單位，而關(guān)于B鏈亞單位的研究很少，這是因為很多研究者認(rèn)為B鏈的免疫原性遠(yuǎn)不如A鏈[5,7,9-12]，所以不適合做疫苗候選。研究人員采用一系列單抗(RTA、RTB、全毒素)進(jìn)行小鼠體內(nèi)保護(hù)實驗，通過分型、相關(guān)親和力和表位特異性進(jìn)行評價，實驗結(jié)果表明無論是主動免疫還是被動免疫，免疫A鏈比B鏈能誘導(dǎo)出更好的保護(hù)性。但也有研究者認(rèn)為B鏈亞單位同樣具有很好的免疫原性[13，14]。以RT為例，理由主要包括：RTB在缺少RTA的情況下無毒；抗RTB抗體可以靜脈保護(hù)小鼠，就像抗RTA抗體可以保護(hù)靜脈或皮下的RT攻擊；基于B亞單位的疫苗已被其他的A-B家族的毒素證明是有效的，如白喉、破傷風(fēng)、霍亂和志賀毒素。最后，RTB已成功地在哺乳動物細(xì)胞中表達(dá)[15]。而且由于RTB能刺激抗體阻斷呼吸道和腸道的上皮細(xì)胞，如研究發(fā)現(xiàn)抗RTB的IgA抗體(不是RTA)能阻斷毒素結(jié)合人類腸道上皮細(xì)胞(具體數(shù)據(jù)未公開)，因此可能是對誘導(dǎo)體液免疫特別有效。早在1987年，研究者就應(yīng)用D型RT的抗RTB單抗IgG Fab片段(75/3B12)免疫動物，能在體外抵抗30～100倍RT毒性。Mantis等[15]應(yīng)用灌胃法免疫類毒素的BALB/c小鼠的派式集合淋巴結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)獲得4株抗IgA單抗(IgA MAbs)，2株針對RTB，2株針對RTA。通過Vero細(xì)胞毒性實驗、Caco-2和MDCKⅡ細(xì)胞毒性實驗等一系列結(jié)果說明4株均能中和RT?？筊TA、RTB的IgA均能保護(hù)RT中毒的黏膜上皮細(xì)胞。Prigent等[16]聯(lián)合3種單抗(2個抗RTB和1個抗RTA)，在5×LD50鼻內(nèi)注射RT后7.5 h后靜脈給藥，表明可以有效地抵擋暴露后預(yù)防鼻內(nèi)RT的攻擊。此外，包括RT和AT在內(nèi)的幾種植物凝集素由于具有特異結(jié)合細(xì)胞表面M細(xì)胞(M-cells)的特性而被認(rèn)為是一種潛在的疫苗佐劑或載體[7]。如RTB和綠色熒光蛋白(GFP)在煙葉中成功地進(jìn)行融合表達(dá)，該融合蛋白既有GFP熒光特性，又有半乳糖/半乳糖氨結(jié)合活性。鼻腔免疫結(jié)果顯示結(jié)合RTB免疫的GFP出現(xiàn)IgGs，與單獨使用GFP相比，這種強(qiáng)體液免疫和用霍亂毒素作為佐劑的效果相同；由于激發(fā)了Th2反應(yīng)，導(dǎo)致與IgG2a相比，可以誘導(dǎo)出更高水平的IgG1；血液和排泄物的抗GFP IgA也能被融合蛋白誘發(fā)。數(shù)據(jù)顯示RTB可以作為佐劑和抗原載體運輸?shù)金つげ⒂行дT發(fā)體液和黏膜免疫反應(yīng)。以上實驗結(jié)果表明關(guān)于RT和AT的B鏈亞單位是否適合成為安全的候選疫苗依然存在爭議。

3　其他

選擇性小分子抑制劑-Retro-2[8]。Retro-2雖不能作用于毒素本身，但能逆轉(zhuǎn)毒素的運輸，從而影響宿主細(xì)胞和毒素的相互作用，而且實驗表明Retro-2對Hela細(xì)胞無毒。使用該抑制劑在毒素攻擊前1 h靜脈給藥可以保護(hù)小鼠免受毒素鼻內(nèi)致死劑量的攻擊。這為RT和AT的疫苗研制提供了另一種暴露前主動免疫的思路。

4　結(jié)語

針對RT和AT引起的生物戰(zhàn)和生物恐怖事件的最有效的預(yù)防方法之一，就是研制適合人類接種的、安全有效的生防疫苗。目前國內(nèi)外研制工作主要集中在RT，而針對AT則相對較少，但由于后者的毒性更強(qiáng)，一旦被恐怖分子所利用造成的危害更大，因此發(fā)展AT的疫苗研制同樣重要。同時，針對毒素的研制也主要集中在基于A鏈亞單位的各種重組疫苗或以脂質(zhì)體微囊化的方式傳遞類毒素，B鏈亞單位的研制則由于免疫原性的爭議而研究較少，更不要說針對兩種毒素中毒的預(yù)防疫苗。目前我們分別將原核表達(dá)單獨毒素的B鏈亞單位(RTB、ATB)、兩毒素B鏈嵌合體(RTB-ATB)蛋白[6]為免疫原進(jìn)行免疫接種，并與相應(yīng)的A鏈亞單位及嵌合體蛋白進(jìn)行比較，評價其免疫原性，為發(fā)展和研制蓖麻、相思子毒素疫苗提供另一條途徑。

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[收稿2016-04-18]

(編輯張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.030

①本文受武警后勤學(xué)院開放基金(WHKF201503)和軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)“2110”三期工程建設(shè)項目資助。

王俊虹(1977年-)，女，博士，講師，主要從事生物戰(zhàn)劑的偵檢和防治的研究,E-mail：wangjunhong11007@163.com。

R392

A

1000-484X(2016)10-1547-04

②同時供職于天津市職業(yè)與環(huán)境危害防制重點實驗室，天津300309。