新型降壓藥物L(fēng)CZ696挑戰(zhàn)傳統(tǒng)心力衰竭治療

李文鵬綜述，趙虹審校

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綜述

新型降壓藥物L(fēng)CZ696挑戰(zhàn)傳統(tǒng)心力衰竭治療

李文鵬綜述，趙虹審校

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，其發(fā)病率和死亡率較高，患者生活質(zhì)量明顯降低，是各種心血管疾病的終末階段。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)阻斷劑是治療心力衰竭的基石。最新研究發(fā)現(xiàn)，新型降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體—腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696在降低心血管死亡率及主要終點(diǎn)（心血管死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率方面具有令人信服的優(yōu)越性。

綜述；LCZ696；高血壓；心力衰竭

心力衰竭（心衰）是一組由心臟功能或結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征，慢性心衰是多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。Gasiorowski等［1］的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球45歲以上人群中心衰的發(fā)病率為3%～5%。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）長期過度激活在慢性心衰的病理生理機(jī)制中起重要作用， RAAS阻斷藥物目前已成為治療心衰的基石。大規(guī)模臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，在傳統(tǒng)心衰治療中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）以及醛固酮受體拮抗劑（MRA）對(duì)心衰具有良好的治療效果，在心衰藥物治療策略中處于重要地位［2］。然而，在2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)公布的PARADIGM-HF研究中，復(fù)方制劑LCZ696（ARB聯(lián)合腦啡肽酶抑制劑）治療慢性心衰取得了優(yōu)異成效，挑戰(zhàn)著傳統(tǒng)藥物治療慢性心衰的地位。

1 LCZ696的作用機(jī)制

1.1 抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)

RAAS系統(tǒng)的長期激活在心衰發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)活性增加，進(jìn)而促使心肌肥厚、間質(zhì)纖維化，心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)［3］。ACEI 可以減少血管緊張素Ⅱ的合成，其在延緩心肌重構(gòu)、減少心血管終點(diǎn)事件中發(fā)揮著重要的作用［4， 5］。此外，ACEI可阻止緩激肽水解，增強(qiáng)緩激肽介導(dǎo)的血管舒張作用，進(jìn)而抑制心衰患者血管收縮狀態(tài)［6］。ARB可避免緩激肽蓄積帶來的副作用，包括咳嗽和血管性水腫等［7］。但2012年ESC指出，ACEI與ARB的作用效果并不完全等同，使用 ARB無法發(fā)揮阻斷緩激肽途徑的有益作用，其效果不完全等同于ACEI［8］。

1.2 抑制中性內(nèi)皮肽酶

利鈉肽是具有維持體內(nèi)水鈉平衡的一系列激素，其家族包括心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）和C型利鈉肽（CNP）。慢性心衰時(shí)心臟充盈壓以及室壁壓力增大，促進(jìn)ANP和BNP分別從心房和左心室釋放，腎小球?yàn)V過率提高，進(jìn)而排鈉、利尿，減輕心臟負(fù)荷［9］。Nishikimi等［10］研究發(fā)現(xiàn)，利鈉肽可以減少腎近球細(xì)胞分泌腎素，進(jìn)而減少血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮的生成，間接舒張血管，同時(shí)具有抗心肌細(xì)胞肥大及纖維化的作用。中性內(nèi)皮肽酶（NEP）是一種可以調(diào)節(jié)一系列生理效應(yīng)的含鋅金屬肽酶，可以使利鈉肽降解失效［11］。Sarah等［12］研究發(fā)現(xiàn)，NEP具有抑制血管緊張素Ⅰ、緩激肽、內(nèi)皮素-1降解的作用，影響血液動(dòng)力學(xué)。LCZ696是血管緊張素Ⅱ受體—腦啡肽酶抑制劑類藥物，由纈沙坦和AHU-377（一種NEP抑制劑前體藥物）以1：1的比例混合制成，在體內(nèi)分解為完全獨(dú)立的兩部分。AHU-377在其特異性酶的作用下水解掉乙?；?，變?yōu)橛谢钚缘腘EP抑制劑，即LBQ657［13， 14］。腦啡肽酶具有降解利鈉肽的作用，因此腦啡肽酶阻滯后利鈉肽水平升高，進(jìn)而起到保護(hù)靶器官、控制血壓、維持理想的水鈉平衡、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的效應(yīng)［15］。

2 LCZ696與高血壓的臨床研究

Macheret等［16］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，臨界高血壓人群的BNP 1-32 和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）1-76顯著減少，認(rèn)為ANP和BNP 減少可導(dǎo)致高血壓。Ruilope等［17］于2010年首次報(bào)道比較LCZ696與纈沙坦、AHU377降壓療效的臨床試驗(yàn)；該試驗(yàn)納入1 328 例18～75歲輕中度高血壓患者，高血壓平均病程為（6.8±7.2）年，平均分入LCZ696（100 mg、200 mg、400 mg）組、纈沙坦（80 mg、160 mg、320 mg）組、AHU377（200 mg）組、安慰劑組；經(jīng)8周治療后結(jié)果顯示，LCZ696 組患者的坐位舒張壓較纈沙坦組和AHU377 組顯著降低，其中LCZ696 200 mg［-2.97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），P=0. 0023］和 400 mg（-2.70 mmHg，P=0. 0055）亞組降壓效果更明顯；與纈沙坦80 mg組相比，LCZ696 100 mg組患者的平均坐位收縮壓和舒張壓水平降幅無明顯差異。Gu等［18］的研究提示，LCZ696 100 mg對(duì)腦啡肽酶抑制較弱，而LCZ696 200 mg和400 mg可對(duì)腦啡肽酶達(dá)到阻滯最大化。

2014年，Kario等［19］入選389例年齡≥18歲的亞洲輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分入到LCZ696 100 mg組、LCZ696 200 mg組、LCZ696 400 mg組和安慰劑組，進(jìn)行為期8周的治療；結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，LCZ696 100mg組、LCZ696 200 mg組、LCZ696 400 mg組患者的平均舒張壓分別降低了7.84 mmHg、7.29 mmHg、8.76 mmHg，平均收縮壓分別降低了11.86 mmHg、12.57 mmHg、15.38 mmHg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合亞洲人群攝入鹽較多的情況，LCZ696降壓與解除鈉潴留相關(guān)，從理論上講降壓幅度較歐美國家高，而Kario等的這一研究也符合這一推理，提示亞洲高血壓患者應(yīng)用LCZ696獲益更多。

3 LCZ696與慢性心力衰竭的臨床研究

2012年公布的PARAMOUNT研究入選301例心衰患者（紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%、NT-proBNP水平≥400 pg/ml），旨在對(duì)比LCZ696及纈沙坦用于射血分?jǐn)?shù)保留型慢性心衰患者的藥效、安全性以及耐受性等，主要終點(diǎn)是NT-proBNP水平變化；結(jié)果顯示，治療12周后，與纈沙坦（160 mg，2次/d）組相比，LCZ696（200 mg，2次/d）組患者血漿NT-proBNP 水平降低23%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異［20］。Voors等［21］通過PARAMOUNT研究，對(duì)比治療12周和36周時(shí)兩組患者血肌酐水平、腎小球?yàn)V過率、胱抑素C、尿白蛋白/肌酐比值發(fā)現(xiàn) ，LCZ696組患者的腎功能惡化發(fā)生率低于纈沙坦組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2014-11， 關(guān) 于LCZ696的 最 大 規(guī) 模 研 究 ——PARADIGM-HF研究結(jié)果公布［22］。該研究自2009-12至2013-01納入8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%的射血分?jǐn)?shù)降低型心衰患者，對(duì)比LCZ696（200 mg，2次/d）和依那普利（10 mg，2次/d）的療效。結(jié)果顯示，與依那普利組相比，LCZ696組患者心血管病死率降低20%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16% ，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低21% 。同時(shí)，LCZ 696組不良反應(yīng)發(fā)生率低于依那普利組，兩組間各種程度血管神經(jīng)水腫的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前正在進(jìn)行的另一項(xiàng)全球隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究——PARAGON-HF研究［23］納入了4 300例受試者，將對(duì)比LCZ696和纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者中的療效。與PARAMOUNT研究不同的是，PARAGON-HF研究的主要終點(diǎn)事件為心血管病死亡率和心衰住院率。

4 小結(jié)與展望

LCZ696是首個(gè)含有血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶抑制劑的藥物，它的出現(xiàn)打破了沉寂20余年的心衰藥物治療策略。大量臨床研究結(jié)果表明，LCZ696不僅降壓效果優(yōu)于纈沙坦，同時(shí)在改善心衰患者的病死率和住院率方面優(yōu)于依那普利。LCZ696獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示出來的優(yōu)越性，使其具有深遠(yuǎn)的臨床實(shí)踐意義，可能成為重整心衰治療框架的“突破性”藥物。

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（編輯：朱柳媛）

150001哈爾濱市，黑龍江省醫(yī)院 心內(nèi)二科

李文鵬 住院醫(yī)師 碩士研究生 從事心血管疾病研究 Email：lwp0451yy@163.com 通訊作者：趙虹 Email：zhaoh1111@126.com

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1000-3614（2016）07-0723-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.025

（2015-12-06）