乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)新型示蹤劑的研究進展

李盼盼，王永勝

1.濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟南 250200；

2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，山東 濟南 250117；

3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟南 250062

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)新型示蹤劑的研究進展

李盼盼1，王永勝2,3

1.濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟南 250200；

2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，山東 濟南 250117；

3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟南 250062

隨著前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)處理模式，關(guān)于活檢示蹤劑的研究成為乳腺癌研究的熱點之一。目前，臨床上應(yīng)用較多的示蹤劑包括藍染料、核素及二者的結(jié)合，但這兩種示蹤劑存在的某些不足導(dǎo)致發(fā)達國家僅有60%的患者進行前哨淋巴結(jié)活檢，中國僅占約5%，其他發(fā)展中國家更少。近年來，各種新型示蹤劑的研究層出不窮，如吲哚菁綠、使用微氣泡的對比增強超聲和超順磁性氧化鐵顆粒等。該文回顧了這三種物質(zhì)的特性及作為示蹤劑的相關(guān)研究，這些新型示蹤技術(shù)仍處于初級研究階段，有待于進一步實驗以便臨床應(yīng)用。

乳腺癌；前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)；示蹤劑

目前，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)已取代傳統(tǒng)的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)成為當(dāng)前臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)處理模式［1］。當(dāng)前，國際上公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的SLNB是術(shù)前3～24 h于乳腺腫瘤或乳暈周圍注射核素示蹤劑，術(shù)前10～15 min注射藍染料［2］，術(shù)中結(jié)合γ探測儀和染料對前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)進行定位，隨后將其摘除進行病理檢查。Kim等［3］于2006年進行的一項含有8 000例患者的Meta分析指出，該方法的成功率為96%，假陰性率為7.3%。但有研究顯示，發(fā)達國家患者中約有60%的患者接受了SLNB［4］，在中國該比例低至5%［5］，其他發(fā)展中國家甚至更低［6］。

近年來不同的新型示蹤劑開始嘗試應(yīng)用于乳腺癌SLNB。本文將回顧傳統(tǒng)示蹤劑的應(yīng)用現(xiàn)狀并介紹近年來新興的三種示蹤劑。

1 乳腺癌SLNB的傳統(tǒng)示蹤劑與應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，根據(jù)示蹤劑的不同，確定SLN的方法通常有3種：使用藍染料作為示蹤劑；使用核素作為示蹤劑；聯(lián)合使用藍染料和核素。目前，國內(nèi)外指南推薦聯(lián)合使用藍染料和核素進行乳腺癌的SLNB，以獲得較高的成功率和較低的假陰性率［1］。

1.1 藍染料法

藍染料法要求檢出所有藍染淋巴管進入的第一個藍染淋巴結(jié)。仔細(xì)檢出所有藍染的淋巴管是避免遺漏SLN、降低假陰性率的關(guān)鍵。對于藍染料示蹤劑，國內(nèi)較多應(yīng)用亞甲藍，國外較多應(yīng)用專利藍及異舒泛藍。不同藍染料作為示蹤劑進行SLNB的成功率和假陰性率相似［2］。但是，藍染料顆粒小，在乳腺組織內(nèi)的彌散范圍較廣、染色的淋巴管較細(xì)，SLNB操作時需要更為仔細(xì)的解剖，對外科醫(yī)師而言需要更長的學(xué)習(xí)曲線。單用藍染料法進行SLNB時，即使經(jīng)過較長的學(xué)習(xí)曲線，仍然有較高的假陰性率［2］。

1.2 核素法

核素示蹤劑定位SLN是通過術(shù)前于乳腺原發(fā)腫瘤周圍腺體和(或)皮下注射核素后，術(shù)中利用γ探測儀探測放射性計數(shù)，依據(jù)放射性計數(shù)找到計數(shù)較高的淋巴結(jié)，從而確定SLN的具體位置。目前常用的核素載體是硫膠體，硫膠體作為單體，經(jīng)過一定時間的煮沸后，可形成多聚體，進而具備淋巴結(jié)靶向藥物的特點。但煮沸過程這種物理學(xué)上的靶向化需要嚴(yán)格的質(zhì)控，質(zhì)控不嚴(yán)格極易導(dǎo)致次級淋巴結(jié)顯像。另外，對于具備核醫(yī)學(xué)科的醫(yī)院，核素示蹤劑需要核醫(yī)學(xué)科的參與及ECT設(shè)備的介入，增加了工作流程和環(huán)節(jié)，進一步延長了SLNB的學(xué)習(xí)曲線。而低級別和基層醫(yī)院無核醫(yī)學(xué)科，進而無法應(yīng)用核素示蹤劑。更重要的是，核素的載體硫膠體顆粒并沒有通過中國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。多種原因限制了核素示蹤劑在臨床實際工作中的推廣使用。

聯(lián)合法利用染料肉眼可視、核素準(zhǔn)確定位的特點，獲得高于90%的準(zhǔn)確性和低至7.3%的假陰性率，贏得眾多外科醫(yī)師的青睞。但由于以上各種因素，SLNB的進一步應(yīng)用受到限制。國內(nèi)SLNB的現(xiàn)狀是大多醫(yī)院仍然單用染料法進行SLNB。單用藍染料對手術(shù)者技術(shù)水平有較高的要求，易造成較高的假陰性率。對于早期乳腺癌患者而言，SLNB失敗意味著必須接受ALND及其并發(fā)癥，SLN假陰性則意味著術(shù)后腋窩隨之增加的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

2 新興示蹤劑的研究

2.1 吲哚菁綠(indocyanine green fluorescence，ICG)

2.1.1 ICG藥理學(xué)特性及SLN顯像原理

ICG為暗綠色疏松狀固體，遇光和熱易變質(zhì)。ICG靜脈注入人體后，立刻與血漿蛋白結(jié)合，隨血液循環(huán)迅速分布于全身血管內(nèi)，高效率、有選擇地被肝細(xì)胞攝取，又從肝細(xì)胞以游離形式排泄到膽汁中，經(jīng)膽道入腸，隨糞便排出體外。由于排泄快，一般正常人靜注20 min約有97%在血流中由肝細(xì)胞攝取，排泄于膽汁，不參與體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)，無腸肝循環(huán)和淋巴逆流，也不從腎等肝外臟器排泄。由于其與蛋白質(zhì)結(jié)合，色素不沉著于皮膚，也不被其他組織吸收，其最大吸收峰由780 nm轉(zhuǎn)變?yōu)?05 nm，血中ICG濃度不受黃疸及溶血標(biāo)本影響。臨床上常用于檢查肝功能及肝有效循環(huán)血量。

利用ICG特有的近紅外線熒光光譜來成像，將其注射于乳腺組織后，通過熒光脈管成像系統(tǒng)的近紅外光源(760 nm)激發(fā)產(chǎn)生熒光(820～ 830 nm)，熒光進而穿透人體組織，利用成像儀可清晰直觀地觀察到皮下淋巴管的引流途徑和SLN的顯像位置，因此成為近年來乳腺癌SLNB新型示蹤劑的研究熱點。ICG的熒光成像可由紅外線熒光成像檢測系統(tǒng)獲得［6］，其光源為發(fā)射波長為760 nm的LED光源，熒光成像檢測系統(tǒng)為帶有過濾器的電荷耦聯(lián)攝像儀，其可過濾波長在820 nm以下的光源。LED燈有序排列在插件版上，攝像儀位于中間。熒光信號發(fā)射至數(shù)字?jǐn)z像儀上進而呈現(xiàn)在顯示器上。ICG由皮下淋巴管向腋窩引流的途徑就可以被成像儀追蹤到，如此便可清晰直觀地觀察到淋巴管的引流途徑和SLN的顯像位置。因此，吲哚菁綠熒光顯像被世界多個研究中心用于SLN顯像。

2.1.2 ICG示蹤劑的臨床研究

我們在Pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索出2005—2015年ICG作為示蹤劑進行SLNB的16項研究數(shù)據(jù)［6-21］。其中，10項研究的ICG的成功率為100%［10-11,13-16,18-21］，其余均達90%以上［6-9,12,17］。8項對于ICG與單用藍染料成功率比較的研究數(shù)據(jù)表明，ICG顯著高于藍染料［8-11,14,18-19,21］。5項對于ICG與單用核素成功率比較的研究數(shù)據(jù)指出，ICG和核素差異無統(tǒng)計學(xué)意義［10-11,14,18,20］。將假陰性率作為統(tǒng)計對象的6項研究結(jié)果顯示，ICG的假陰性率顯著低于單用藍染料和單用核素［9,12,14,19-21］。

各研究中ICG的劑量各不同，Kitai等［6］及Sugie等［9］的研究中ICG的劑量最大，為25 mg，其余研究所用劑量均小于15 mg［7,9-21］。其次，ICG注射部位亦存在不同，Yamamoto等［8］在超聲引導(dǎo)下將ICG注射于可疑SLN附近，而其余研究均注射至乳暈區(qū)，后者中除Wishart等［14］的研究為1 mL注射于皮內(nèi)，1 mL注射于皮下，其余均注射至皮下。再者，術(shù)中成像技術(shù)有所區(qū)別，Murawa等［20］及Katai等［6］的研究中未報道，Yamamoto等［8］研究未使用，其余均應(yīng)用ICG熒光成像系統(tǒng)［7,9-19,21］。此外，9項關(guān)于淋巴管顯像率的報道［6,8,10,13,15-16,18-20］表明，淋巴管不顯像的比例在0%～40%之間。15項研究對平均摘除的淋巴結(jié)數(shù)進行比較，ICG平均摘除數(shù)為1.5～5.4，明顯高于藍染料和核素［6-12,14-21］。

操作方便、術(shù)中實時導(dǎo)航和高成功率等優(yōu)勢使得ICG成為近年來的研究熱點，但除個別患者出現(xiàn)輕度的皮膚反應(yīng)外，各項研究均未記錄關(guān)于其安全性的討論。此外，ICG具有以下缺點：① 顆粒較小，具有第二、三級淋巴結(jié)顯像的缺點。② 第一代的熒光探測儀必須在暗室中觀察熒光，無法顯示人體組織；第二代熒光探測儀熒光脈管成像系統(tǒng)雖然克服了這一缺陷，在自然光條件下可在顯示屏上獲得熒光染色的淋巴管和淋巴結(jié)的實時圖像，但仍難以實現(xiàn)肉眼可見的實時操作。③ 穿透距離有限(1 cm)，深部的淋巴管及淋巴結(jié)無法觀測到，導(dǎo)致了熒光成像儀無法全景的對腋窩引流狀況進行觀察，因此，我們認(rèn)為容易漏掉部分SLN，這可能是產(chǎn)生假陰性率的主要原因之一。因此需要進一步的實驗對其安全性進行探討并盡力避免SLN遺漏以便更好地應(yīng)用于臨床。

2.2 使用微氣泡的對比增強超聲

2.2.1 微氣泡物理特性

六氟化硫是一種惰性無毒氣體，在水溶液中溶解度極低。與凍干粉末混合加入注射用0.9%NaCl溶液，隨即用力振搖，即可產(chǎn)生六氟化硫微泡。微泡平均直徑為2.5 μm左右，90%的微泡直徑低于6 μm，99%的微泡直徑低于11 μm。六氟化硫微泡可提高組織液超聲回波率，從而增強組織液與周圍組織之間的對比度。在超聲檢查時，可增強乳腺病變血管及淋巴管形成的顯像效果，從而可以幫助準(zhǔn)確地定性。常規(guī)腋窩超聲檢查后，術(shù)前1天于乳腺4個象限皮內(nèi)注射0.2～0.5 mL含有平均直徑為2.5 μm的磷脂標(biāo)記的六氟化硫氣體微氣泡超聲對比增強劑，隨后使用Acuson SequoiaTM512掃描儀再次進行超聲檢查(該掃描儀可提供常規(guī)灰度圖像、脈搏反沖圖像、組織的對比超聲圖像及對比劑圖像)，同時使用14HE的高頻率探頭［22］。按摩乳腺10～30 s，超聲掃描儀下可見到達腋窩的淋巴管內(nèi)對比劑的超聲序圖像，沿淋巴管可見對比劑聚集的淋巴結(jié)，進而通過灰度標(biāo)來指導(dǎo)SLN的導(dǎo)絲定位［22］。同時術(shù)前3～24 h于乳腺腫瘤及乳暈周圍注射核素示蹤劑，術(shù)前10～15 min注射藍染料，術(shù)中結(jié)合伽馬探測儀、藍染料及導(dǎo)絲尋找SLN［22］。

2.2.2 微氣泡對比增強示蹤劑的臨床研究

Sever等［22］于2009年首次對54例早期乳腺癌患者使用六氟化硫氣體進行SLNB，其成功率為88.9%，而核素、藍染料及聯(lián)合法成功率分別為88.9%、75.9%和96.0%。另外其2012年的80例患者的實驗得出同樣的結(jié)論［23］。Cox等［24］于2013年使用相同的方法對347例患者進行研究，其中13.3%的患者SLNB失敗，成功率為87.7%，假陰性率為6.7%。因此，鑒于存在較低的成功率和較高的假陰性率，其臨床應(yīng)用需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

2.3 超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide，SPIO)

2.3.1 SPIO物理特性及臨床應(yīng)用

鐵羧葡胺是一種由羧基右旋糖酐包裹的超順磁性氧化鐵，包裹著的氧化鐵顆粒大小相當(dāng)于大分子生物蛋白質(zhì)。SPIO可由靜脈或間質(zhì)注射，隨即被肝臟、脾臟、淋巴系統(tǒng)及骨髓中單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞吞噬，接著由體內(nèi)儲存鐵分解［25］。由于氧化鐵的超順磁性，在臨床上主要用作肝臟磁共振成像對比劑，當(dāng)外部磁場接近SPIO時，磁力計可探測到磁場變化，有助于病灶的檢出，并且能夠?qū)衷钚愿闻K病變的分類和定性提供更多的診斷信息。

SPIO作為新型示蹤劑進行SLNB時主要依賴于其引起的局部磁場變化，繼而由可讀數(shù)的手提磁力計進行檢測，該磁力計由永久磁鐵和鐵鎳合金包裹，永久磁鐵于探測儀周圍產(chǎn)生局部磁場，同時使得鐵等示蹤劑具有磁力，但探測儀周圍磁力不均勻，包裹在磁鐵外的鐵鎳合金阻止外部磁場進入檢測區(qū)域，磁鐵內(nèi)的鎳鐵合金阻止內(nèi)部磁場逸出檢測區(qū)域，從而使得磁場內(nèi)磁力同源。SPIO皮下注射后，數(shù)分鐘即可到達SLN，鐵主要沉積于淋巴竇和被膜下，而在轉(zhuǎn)移病灶中，主要沉積于淋巴結(jié)未受累部位［26］。

2.3.2 SPIO示蹤劑的臨床研究

Shiozawa等［27］術(shù)前10～15 min注射3 mL專利藍和1.6 mL鐵羧葡胺于30例患者乳暈周圍皮下，按摩數(shù)分鐘后，使用磁力計經(jīng)皮可檢測到SLN的磁力，腋窩磁力計數(shù)升高的區(qū)域可能為SLN所在位置，定位后切開皮膚，結(jié)合磁力計和藍染料尋找SLN。他們指出SPIO和藍染料的成功率分別為77%和80%。兩者及其結(jié)合的靈敏度分別為83%、83%和86%。Douek等［28］將SPIO與核素和藍染料聯(lián)合法進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者SLN的成功率分別為94.4%和95%。SPIO靈敏度明顯低于聯(lián)合法，但較單獨使用藍染料高；此外，該研究發(fā)現(xiàn)，磁性示蹤劑SLN平均摘除數(shù)(1.9)與聯(lián)合法(2.0)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但其與聯(lián)合法的不一致率達6.9%，Anninga等［29］關(guān)于黑色素瘤的研究顯示，兩者不一致率達5.4%，這可能為其產(chǎn)生假陰性率的原因之一。Thill等［30］的研究顯示，SPIO的成功率達98%，核素法為97.3%。因此，需進一步試驗與標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行比較及關(guān)于假陰性率和敏感性的研究。該技術(shù)操作方便、安全且與核素法等效，同時擺脫了核素注射、與核醫(yī)學(xué)科協(xié)作等問題。但主要缺點在于讀取磁力讀數(shù)時需移除切口處的金屬拉鉤及巨大的醫(yī)療花費；此外，其與聯(lián)合法的不一致率及皮膚色素沉著亦為其局限所在［28-29］。

3 結(jié) 論

SLNB是評估臨床和影像學(xué)腋窩陰性的乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)模式。自從20世紀(jì)90年代開展SLNB后，大幅度減少了如淋巴水腫、血腫、上肢麻木、傷口感染、肩關(guān)節(jié)活動受限及慢性疼痛等腋窩ALND的相關(guān)并發(fā)癥。而目前SLNB標(biāo)準(zhǔn)模式是聯(lián)合應(yīng)用藍染料和核素作為示蹤劑［31-32］。聯(lián)合法行SLN診斷的高成功率和低假陰性率使得目前的新型示蹤劑無法超越。但核素使用的立法問題導(dǎo)致SLNB的使用率仍較低。三種新型示蹤劑各自均存在一些問題有待改善，以與藍染料和核素結(jié)合的雙重示蹤劑進行比較。

雖然部分研究顯示，新型示蹤劑用于乳腺癌SLNB取得滿意的成功率，但考慮到較高的假陰性率且缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，其仍不能替代現(xiàn)有的示蹤技術(shù)用于SLNB。

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Research on the new trancer of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients

LI Panpan1, WANG Yongsheng2,3(1. Shandong Academy of Medical Science, and School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan, Jinan 250200, Shandong Province, China; 2. Breast Cancer Center, Shandong Cancer Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250117, Shandong Province, China; 3. Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China)

Sentinel lymph node biopsy has been proved to be the standard treatment for early breast cancer patients with negative axillary lymph node. The study related to the tracer has become one of the hottest topics in breast cancer research. At present, the biopsy is often performed using the tracer of isotope, blue dye or both of them. However, some deficiencies of the 2 tracers restrained their applications, which resulted that the rate of the procedure is limited to only about 60% of patients in developed countries and less than 5% of patients in China and other developing countries. In recent years, a variety of new tracers have emerged, such as indocyanine green, contrast-enhanced ultrasound using microbubbles, superparamagnetic iron oxide nanoparticles. In this article, we introduced the characteristics of these 3 substances and reviewed the related research on the new tracers. In conclusion, the new tracers are still in the preliminary stage of research, and further research is needed for clinical application.

Breast cancer; Sentinel lymph node biopsy; Tracer

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.12.011

R737.9

A

1007-3639(2016)12-1031-06

2016-06-20

2016-09-07）

國家自然科學(xué)基金(81502314，81672638)；山東省自然科學(xué)基金(ZR2014HZ003，ZR2015PH025)。

王永勝 E-mail: wangysh2008@aliyun.com