惡性腫瘤合并上腔靜脈綜合癥的治療進展

劉向征 張詩杰 李簡

上腔靜脈引流人體上半身的血液回流到心臟。上腔靜脈綜合癥（superior vena cava syndrome, SVCS）是指由于通過上腔靜脈回流到右心房的血流部分或完全受阻，出現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]。

1 SVCS的解剖學(xué)基礎(chǔ)

上腔靜脈是人體體循環(huán)中重要的組成部分，負責(zé)收集來自頭臂靜脈及奇靜脈系統(tǒng)的靜脈回流血，于第3胸肋關(guān)節(jié)下緣注入右心房。頸內(nèi)靜脈收集來自硬腦膜竇、面靜脈、舌咽靜脈、甲狀腺上中靜脈等。鎖骨下靜脈自第1肋外緣由腋靜脈延續(xù)成，另收集由下頜后靜脈后支與耳后靜脈，枕靜脈回流血液。兩側(cè)頸內(nèi)靜脈和鎖骨下靜脈分別匯合成左右頭臂靜脈，并于胸鎖關(guān)節(jié)后方匯合。奇靜脈自下向上走行，沿途接收食管靜脈、肋間后靜脈、頸內(nèi)靜脈，于胸7椎體水平與半奇靜脈匯合，繞過右肺門，注入上腔靜脈。

上腔靜脈處在上縱隔一個相對密閉的空間，靜脈壓相對較低，因此較容易被擠壓，且周圍被各種器官及大量淋巴結(jié)包繞，有胸腺、主支氣管、右支氣管、主動脈、頭臂動脈、肺門及氣管旁淋巴結(jié)[1]。這些組織的病變或形態(tài)變化均可以壓迫上腔靜脈。上腔靜脈狹窄導(dǎo)致靜脈壓上升，遠端靜脈代償性擴張，組織水腫、缺氧，局部血液湍流及內(nèi)皮破壞也可導(dǎo)致血栓形成。

2 原發(fā)疾病

SVCS最早在1757年被文獻報道，原發(fā)病是一例梅毒性動脈瘤。直到20世紀中期，梅毒性動脈瘤與結(jié)節(jié)性縱隔炎仍是文獻中報告的大部分SVCS的原發(fā)病。隨著抗生素的發(fā)展應(yīng)用及對于傳染病的有效管理，近年來惡性腫瘤逐漸成為了引起SVCS的最常見因素，其中主要包括肺癌、淋巴瘤、胸腺癌及其他腫瘤[2,3]。除惡性腫瘤外包括縱隔淋巴結(jié)結(jié)核、靜脈血栓、縱隔炎、動脈瘤甚至甲狀腫等良性病變，也可以引起SVCS[4]。除此之外，隨著越來越多的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用，醫(yī)源性因素也成為不可忽略的原因，例如由心臟起搏器電極脫落或感染等導(dǎo)致的偶發(fā)上腔靜脈綜合征[5,6]。

3 癥狀

3.1 靜脈回流障礙 SVCS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)。常見表現(xiàn)為頭頸部、上肢的非凹性水腫，部分患者伴口唇及皮膚發(fā)紺，癥狀常在平臥時加重，直立位減輕。根據(jù)梗阻部位與奇靜脈的關(guān)系，可以將SVCS分為兩大類：若梗阻部位在奇靜脈入口以上者，頸胸部可見靜脈怒張，若梗阻部位在奇靜脈入口以下者，胸腹壁均可發(fā)生曲張。當(dāng)上腔靜脈受壓時間較長，還可發(fā)生胸部、脊柱、奇靜脈、胸闊側(cè)支循環(huán)形成，表現(xiàn)出特征性胸壁淺靜脈怒張，側(cè)支循環(huán)的建立，可以緩解局部的腫脹。部分患者還可出現(xiàn)胸腔及心包積液[7]。總體來講，患者既可以呈現(xiàn)以天為單位的急性起病，也可以存在長達數(shù)月的緩慢進展。癥狀不一定與病情的嚴重程度正相關(guān)，更多取決于自身血流情況與側(cè)支循環(huán)情況，有文獻[8]報道過嚴重上腔靜脈梗阻患者沒有出現(xiàn)對應(yīng)體征的病例。

3.2 周圍神經(jīng)器官受損 當(dāng)氣管、食管及喉返神經(jīng)受壓，可引起咳嗽、呼吸困難、進食哽噎感及Horner綜合征。急性起病的喉水腫與支氣管水腫不但會使患者感到極度不適，也是影響患者生存期的重要因素[9]。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損 當(dāng)梗阻時間較長，靜脈壓升高導(dǎo)致腦部微血管通透性增高，腦組織間隙液體積聚過多，最終導(dǎo)致腦容量增加。腦水腫的臨床表現(xiàn)根據(jù)發(fā)展速度和嚴重程度各異，重者局灶性體征包括一時性麻痹、半身輕癱、單或雙側(cè)椎體體征等。廣泛病變可以引起：頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、視神經(jīng)水腫、血壓升高、心動過緩及意識障礙等。若腦內(nèi)壓達到臨界值，出現(xiàn)壓迫性腦疝，則可表現(xiàn)為中腦或延髓急性壓綜合征，可出現(xiàn)嘔吐頭暈、頸強直、角弓反張、意識喪失、呼吸間斷甚至停止[10]。

4 治療

4.1 內(nèi)科治療 惡性腫瘤引起的上腔靜脈綜合征，一般提示腫瘤分期較晚，且癥狀出現(xiàn)后，患者病情通常進展迅速。內(nèi)科治療包括一般支持治療及化學(xué)治療。一般支持治療主要包括脫水治療、激素治療等。早期一般支持治療可以改善癥狀，為進一步治療提供更好機會，但也有引起血栓、電解質(zhì)紊亂及水腫加重的可能。因為分化較差的腫瘤有很高比例會引起SVCS，如小細胞肺癌，傳統(tǒng)觀點認為化學(xué)治療可以有效緩解癥狀，曾有文獻[3]報道緩解率達76.9%。化療還可以配合放療明顯提高治療效果。對于非小細胞癌患者，單獨放療只有31.3%有效，聯(lián)合放化療有效率為63%[3]。最近有學(xué)者[11]報道針對由帶有BRAF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤導(dǎo)致的上腔靜脈綜合征可以通過服用針對BRAF的靶向藥物得到有效緩解。應(yīng)該指出的是，上腔靜脈綜合征患者本身即存在血管回流障礙，輸液期間必須避免經(jīng)上肢輸入對血管壁有明顯刺激作用的液體，很多醫(yī)院采取下肢靜脈或股靜脈留置導(dǎo)管輸入，可以減輕藥物副作用，避免上肢因輸液加重的血栓情況及靜脈炎。

4.2 介入支架治療 介入支架治療最早在1986年首次得到嘗試，實現(xiàn)了緩解癥狀的目的。隨著影像學(xué)和支架材料的發(fā)展，支架治療目前被認為是針對上腔靜脈梗阻較為成熟的一種有創(chuàng)檢查及治療手段[12]。支架治療主要針對一般狀況差，無法耐受手術(shù)或者放療的患者，或短時間內(nèi)需要緩解梗阻癥狀的患者。患者只需要適當(dāng)監(jiān)護和局麻處理，平臥在手術(shù)臺上即可完成治療[13]。與化療相比介入治療的優(yōu)勢在于：效果明顯，起效快且全身副作用小，可以迅速緩解血管梗阻情況，減輕頭頸部及上肢水腫[14]。國外文獻[15]報道，97%-99%的患者在支架介入治療后癥狀得到一定程度緩解，頭痛通常可以立即緩解，面部水腫在24 h內(nèi)也可以部分緩解，上肢軀干水腫72 h也會一定程度緩解。最新研究[16]顯示，覆膜支架比起傳統(tǒng)裸支架有效時間更長，12個月通暢率可達94%（裸支架為48%，P＜0.05）。但是作為一項有創(chuàng)檢查，支架介入治療同樣存在一些問題，一項包含164例樣本的研究發(fā)現(xiàn)，約12.8%患者介入術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，2.4%患者死于并發(fā)癥，21.9%患者癥狀復(fù)發(fā)，最終只有75%的患者得到成功治療[17]。介入治療的輕微并發(fā)癥主要包括腹股溝血腫、穿刺部位感染，而嚴重并發(fā)癥包括：支架移位、出血、心功能受損、肺栓塞、肺水腫、心包填塞等[18]。盡管介入治療效果明顯，專家意見仍不將支架介入治療納入對于預(yù)期壽命較長患者的一線治療方案，因為此類患者如果原發(fā)病灶得不到處理，癥狀在幾年或幾個月后仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

4.3 放射治療 長久以來，對于大多數(shù)SVCS患者，放射治療作為主要治療方式的一種得到了重視。盡管近年來支架成為一項可行的姑息治療方式，但對于大部分患者，放療仍是重要甚至唯一的治療方式[19]。然而，傳統(tǒng)的常規(guī)分割放療技術(shù)通常不能完全緩解上腔靜脈梗阻，一項研究[20]顯示，傳統(tǒng)放療后靜脈造影顯示上腔靜脈流量正常的只占11.1%，尸檢中只有24.2%患者完全或部分梗阻得到緩解，大約50%-70%患者臨床癥狀有一定緩解。最早由Rubin[21]提出的早期大劑量照射（4 Gy/d, 3 d），繼以2 Gy/d的劑量進行常規(guī)分割照射的治療方案，因為可以克服局部放射性水腫，從而得到了推廣。一項薈萃分析顯示，對于小細胞肺癌患者，單獨放療可使77.6%患者的SVCS得到完全緩解，而聯(lián)合化療可以使比例升高至83.3%。

正如前文所述，肺癌是SVCS常見病因，近年來，學(xué)界對大分割放療仍存一定爭議，大分割放療的初衷是減少放療次數(shù)加大單次劑量，以達到增加效果、減少并發(fā)癥的作用，但是近年多項研究[22,23]表明，針對非小細胞肺癌，大分割放療方案在效果和副作用上與常規(guī)方案相比并沒有明顯差異。此外，立體定向放療，對于各種類型的肺癌表現(xiàn)出了良好的局部控制率和良好的耐受性[24,25]?，F(xiàn)在立體定向放療已經(jīng)得到了廣泛認可，在增加對于計劃靶體積的治療劑量的同時，由于定位精準，減少了總放射劑量，極大地減輕了對于周圍正常組織的損傷[26]。一項研究[27]顯示立體定向放療對于局部較早期非小細胞肺癌，有效控制率達97%。制定立體定向放療計劃的過程，需要一定時間，這對于需要馬上緩解癥狀的患者并不適用。但是該療法為體積適當(dāng)?shù)哪[瘤提供了根治性治療的可能，同時，對于位置合適而對常規(guī)放療不敏感的患者，也可列為治療選擇之一。

4.4 質(zhì)子治療 質(zhì)子治療是近年來出現(xiàn)的一種新興治療方式，其原理為通過質(zhì)子對某些癌癥中心組織具有較高的親和力，對于臨近健康組織均有較低的親和力而對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用[27]。但是目前缺乏有效的高質(zhì)量臨床證據(jù)證明質(zhì)子在大多數(shù)癌癥中有顯著的作用。另一方面，質(zhì)子治療中心和質(zhì)子治療本身的高昂成本也限制了質(zhì)子治療的推廣應(yīng)用[28]。因此在大部分SVCS患者中，質(zhì)子治療的獲益很小，目前只建議在高度適合的患者身上選擇性應(yīng)用[29]。

4.5 外科治療 傳統(tǒng)觀念將SVCS列為惡性腫瘤手術(shù)的禁忌，但隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的專家嘗試擴大手術(shù)切除的適應(yīng)癥。手術(shù)已經(jīng)成為了SVCS不可忽略的治療手段。根據(jù)患者一般情況及病變范圍選擇手術(shù)方式是基本的共識。雖然腫瘤局部分期較晚，決定了總體預(yù)后相對較差，但手術(shù)可以明顯減少患者痛苦，在提高生存質(zhì)量的同時最大限度延長生存期。早期因為技術(shù)有限，外國學(xué)者采用姑息性血管轉(zhuǎn)流術(shù)來改善局部靜脈梗阻情況，但是因為轉(zhuǎn)流血管使用的大隱靜脈口徑較小且未去除原發(fā)病灶，因而預(yù)后并不理想，目前轉(zhuǎn)流技術(shù)主要用于血管置換術(shù)中提供臨時性旁路通道，以維持腦供氧，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[30]。

傳統(tǒng)上肺癌的手術(shù)適應(yīng)證是除IIIb期與IV期外的肺癌，國外有報道[31-33]伴SVCS的肺癌患者，平均生存期為3個月-10個月，如果采用姑息性支架治療，無5年生存，中位生存期為7.9個月，但是采用上腔靜脈切除、人造血管重建術(shù)后，患者1年、2年、5年生存期分別為70%、25%、12.5%。

與肺癌相比，對于侵襲性胸腺瘤或胸腺癌的手術(shù)指征是相對積極的，NCCN 2014年指南已經(jīng)建議對可以切除的胸腺癌，即使侵犯了重要臟器和大血管，都不應(yīng)作為手術(shù)的絕對禁忌癥。但由于胸腺癌惡性程度高，易侵犯心包、大血管及重要臟器，故對手術(shù)方式仍存在一定爭議。大樣本數(shù)據(jù)顯示不完全切除的胸腺癌患者與不行手術(shù)，單純放化療的患者，5年生存率無統(tǒng)計學(xué)差異[34]?？紤]到胸腺腫瘤相對罕見，目前還是缺乏更有說服力的研究表明手術(shù)切除的優(yōu)勢，但是擴大手術(shù)切除輔助術(shù)后放化療還是得到了很多外科專家的推薦。

在手術(shù)方式方面，目前外科專家常采用的手術(shù)切口包括：胸骨正中切口和后外側(cè)切口。一般正中開胸應(yīng)用較廣泛，可在完全暴露手術(shù)視野的情況下，確定需擴大切除的范圍，血管重建的方式。如腫瘤包裹上腔靜脈，在術(shù)野有足夠空間的情況下，可以先行建立臨時或永久的側(cè)支循環(huán)。Shields等[35]報道，上腔靜脈完全阻斷45 min是可行的，但考慮不同患者側(cè)支循環(huán)情況不同，為了降低腦水腫、腦缺氧發(fā)生的可能，絕大多數(shù)文獻還是支持優(yōu)先建立轉(zhuǎn)流通路，一般多采用右心耳和左無名靜脈間進行轉(zhuǎn)流，然后完成擴大切除及另一側(cè)置換。

對于用于置換的血管材料，一般可以采用自體心包成型、自體大隱靜脈、人工血管以及牛靜脈等。國外學(xué)者[36]認為，自體心包是最好的上腔靜脈替代物，其優(yōu)勢在于術(shù)后不需要長期抗凝治療，但該方法取材有限，且操作較復(fù)雜，目前在臨床上尚未得到廣泛采用。目前人工血管應(yīng)用較多見，人工血管具有無需預(yù)處理、規(guī)格多樣、環(huán)狀壁抗壓等優(yōu)點[37]。文獻[38]報道利用人工血管置換上腔靜脈加術(shù)后持續(xù)抗凝藥物治療使患者獲得了優(yōu)于其他治療方式的生存獲益。

5 總結(jié)

SVCS作為惡性腫瘤嚴重的并發(fā)癥之一，治療方式一直存在較大爭議，隨著多學(xué)科及儀器技術(shù)的進展，從最初的轉(zhuǎn)流手術(shù)，到后來的介入治療、內(nèi)科治療、三維放療、擴大切除人工血管置換等，治療方式愈發(fā)多樣化。其中隨著研究的深入，手術(shù)治療對提高患者的生存質(zhì)量、生存期有明顯作用，雖然目前各中心研究包含的樣本數(shù)目較少且對于復(fù)雜病例的治療仍缺乏一定的規(guī)范，但可以預(yù)見隨著樣本數(shù)目的擴大及相應(yīng)技術(shù)的發(fā)展，未來會有更多晚期腫瘤患者能夠通過外科手術(shù)獲益。