臨床藥師利用循證藥學(xué)理論干預(yù)抗菌藥物不合理使用的實(shí)踐

安琪　孟海陽　楊杰　張愛玲　張曉堅（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052）

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臨床藥師利用循證藥學(xué)理論干預(yù)抗菌藥物不合理使用的實(shí)踐

安琪孟海陽楊杰張愛玲張曉堅
（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052）

【摘要】目的：探討循證藥學(xué)在臨床藥師干預(yù)臨床不合理使用抗菌藥物中的作用。方法：介紹臨床藥師利用循證藥學(xué)方法在干預(yù)臨床不合理使用抗菌藥物過程中的實(shí)施步驟、干預(yù)案例及成效。結(jié)果與結(jié)論：循證藥學(xué)有助于臨床接納臨床藥師合理化建議，保證臨床用藥干預(yù)順利進(jìn)行；促進(jìn)臨床藥師自身素質(zhì)的提高，促進(jìn)醫(yī)院合理用藥水平。

【關(guān)鍵詞】臨床藥師；循證藥學(xué)；抗菌藥物；不合理使用

所謂循證是指遵循科學(xué)的證據(jù)，它是貫穿科學(xué)研究和科學(xué)實(shí)踐的方法學(xué)。以證據(jù)為基礎(chǔ)的臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥物治療學(xué)即循證醫(yī)學(xué)（Evidencebased Medicine）與循證藥學(xué)（Evidence-based Pharmacy）。循證藥學(xué)是循證醫(yī)學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的延伸，意為系統(tǒng)檢索、嚴(yán)格評價各類藥學(xué)研究結(jié)果，以獲得詳細(xì)、明確的最佳藥學(xué)證據(jù)，并將這些最佳證據(jù)適宜地應(yīng)用于對患者實(shí)施的藥學(xué)服務(wù)［1］。20世紀(jì)80年代以前，臨床藥物治療方案選擇和治療效果的評價大多以臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和推論為基礎(chǔ)，循證藥學(xué)是20世紀(jì)90年代醫(yī)藥學(xué)信息領(lǐng)域的重大進(jìn)展，是臨床藥學(xué)實(shí)踐的決策方法之一［2］。

目前，已有不少關(guān)于臨床醫(yī)師應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)原理進(jìn)行臨床實(shí)踐的文獻(xiàn)報道，但臨床藥師應(yīng)用循證藥學(xué)模式的相關(guān)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)仍較少見［2］。隨著近些年來抗菌藥物管理的逐步推進(jìn)，解決抗菌藥物不合理使用問題已經(jīng)成為醫(yī)院合理用藥的切入點(diǎn)，需要管理制度與專業(yè)技術(shù)知識的共同推進(jìn)。隨著2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》出臺，國家更加重視循證醫(yī)學(xué)與循證藥學(xué)理論，對用藥原則給出了更明確、更規(guī)范的規(guī)定，對規(guī)范臨床合理用藥有更明顯的約束效力。

本文著重舉例說明臨床藥師在選擇、評價藥物治療方案和開展用藥咨詢時如何依據(jù)循證藥學(xué)原則，為抗菌藥物的合理使用提供專業(yè)技術(shù)支持。

1　方法

1.1確定需要干預(yù)的內(nèi)容及解決的問題

確定臨床抗菌藥物不合理應(yīng)用問題及協(xié)助醫(yī)師制定、優(yōu)化抗感染治療方案。

1.2尋找最佳證據(jù)

根據(jù)確定需要干預(yù)的內(nèi)容及想要解決的問題，尋找最佳證據(jù)，制定檢索策略，檢索和收集文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索的范圍包括所有已發(fā)表的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)信息源有通用信息、原始研究、系統(tǒng)評價等［3］?？刹捎玫耐ㄓ眯畔ā犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、各種感染性疾病治療指南、病原菌治療專家共識、藥品說明書、《新編藥物學(xué)》等；原始研究以及系統(tǒng)評價相關(guān)文獻(xiàn)可通過 PubMed、Google、中國知網(wǎng)等快速檢索。

然而，并不是所有的臨床用藥都能收集到最直接的證據(jù)，例如藥物敏感性數(shù)據(jù)，不同的醫(yī)院和地區(qū)都有差別，在參考中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測統(tǒng)計結(jié)果的同時，更要搜集所在地區(qū)和醫(yī)院細(xì)菌耐藥數(shù)據(jù)，這時需要自己建立相關(guān)證據(jù)的數(shù)據(jù)庫［3］。

1.3證據(jù)評價分析

系統(tǒng)評價理論（system evaluation theory）是把評價對象看成一個系統(tǒng)，通過對系統(tǒng)之間和系統(tǒng)內(nèi)部的分析，使得許多紛擾復(fù)雜的問題層次化、簡單化，從而達(dá)到解決問題的目的［4］。系統(tǒng)評價是對某一具體問題進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索，找出所有與該問題相關(guān)的高質(zhì)量的研究證據(jù)，按照統(tǒng)一的科學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)，篩選出合格的證據(jù)，利用統(tǒng)計方法和綜合分析，得到可靠的結(jié)果，并加以說明［5］。循證藥學(xué)對藥物的療效及安全性研究證據(jù)有一套嚴(yán)格的分級和評價體系，通常由高到低可分為5級。Ⅰ級：所有隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)評價/Meta-分析。Ⅱ級：單個的樣本量足夠的RCT結(jié)果。Ⅲ級：設(shè)有對照組但未用隨機(jī)方法分組的試驗(yàn)。Ⅳ級：無對照的病例觀察。Ⅴ級：證據(jù)來自描述性研究如個案報告、系列報道及臨床案例［6］。

療效評價應(yīng)注重從臨床有效性、安全性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、適宜性等方面綜合評價用藥是否合理。

1.4針對臨床不合理用藥進(jìn)行干預(yù)

在找到抗菌藥物合理應(yīng)用的相關(guān)證據(jù)后，將最佳的、有較強(qiáng)說服力的循證依據(jù)提供給臨床醫(yī)師、護(hù)士、患者，采用宣講、病例討論、會診、藥學(xué)查房、提供紙質(zhì)材料等方式，將臨床不合理問題進(jìn)行反饋并提供解決方案，優(yōu)化治療方案，改善不合理用藥問題。

1.5干預(yù)后評價

對臨床藥師整個干預(yù)過程進(jìn)行記錄，對所干預(yù)病歷及用藥問題進(jìn)行跟蹤隨訪，客觀公正地評價干預(yù)前后效果，為之后的干預(yù)行為積累經(jīng)驗(yàn)。

2　案例分析

2.1案例1

2.1.1病例介紹患者女，43歲，診斷：①重度顱腦損傷、腦出血、腦挫裂傷；②呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。應(yīng)用多種廣譜抗菌藥物治療，發(fā)熱未能控制，反復(fù)多次深部痰培養(yǎng)檢出產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果示僅對亞胺培南-西司他丁和替加環(huán)素敏感，但使用亞胺培南-西司他丁 1 g，q12h，ivdrip，3天后療效較差，申請改用替加環(huán)素治療。

2.1.2分析美國FDA 2013年發(fā)布黑框警告：替加環(huán)素可增加致死風(fēng)險。13項(xiàng)Ⅲ期和Ⅳ期試驗(yàn)的聯(lián)合分析或薈萃分析結(jié)果顯示，與接受其他抗菌藥物治療的患者相比，接受替加環(huán)素治療患者的死亡風(fēng)險增加；接受替加環(huán)素治療呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（FDA未批準(zhǔn)）患者的風(fēng)險增加程度最高。FDA建議醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)在不能使用其他藥物治療的情況下使用替加環(huán)素。替加環(huán)素不適用于治療糖尿病足感染或醫(yī)院獲得性以及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎［7］。

該患者之前使用亞胺培南-西司他丁采用1 g，q12h的給藥方法，且滴注時間小于1小時。根據(jù)《桑福德抗微生物治療指南》建議：針對治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌，推薦劑量為500 mg，q6h，且持續(xù)輸注碳青霉烯類可能更有效和安全［8］。

2.1.3循證干預(yù)過程醫(yī)師接納臨床藥師建議，給予患者亞胺培南-西司他丁0.5 g，q6h持續(xù)滴注的給藥方法，以達(dá)到藥物的最佳療效。用藥后患者肺部感染癥狀明顯減輕，體溫正常，降階梯治療后出院。

2.2案例2

2.2.1病例介紹患者男，56歲，診斷：①肺部感染；②車禍傷；③腦多發(fā)出血去骨瓣減壓術(shù)后；④腦膿腫。深部痰培養(yǎng)及腦組織培養(yǎng)均多次檢出產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌，依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用頭孢他啶（最低抑菌濃度MIC≤1）抗感染治療，發(fā)熱未能控制。

2.2.2分析《2014中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染專家共識》中指出，對于是否可用頭孢菌素治療體外藥敏試驗(yàn)顯示為敏感的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染，目前臨床證據(jù)很少，故不應(yīng)使用頭孢菌素類治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。針對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌相關(guān)的顱內(nèi)感染，應(yīng)用第三代頭孢菌素將會造成治療失?。?］。

該共識認(rèn)為碳青霉烯類是目前治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致各種感染的最為有效和可靠的抗菌藥物，美羅培南對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致顱內(nèi)感染及肺部感染均有良好的療效［9］。

2.2.3循證干預(yù)過程患者更換為美羅培南2 g，q8h，ivdrip后，體溫下降，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，降階梯治療后出院。

2.3案例3

2.3.1病例介紹患者男，71歲，診斷：①右側(cè)腹股溝易復(fù)性斜疝；②糖尿病。手術(shù)名稱：右側(cè)腹股溝斜疝無張力修補(bǔ)術(shù)，使用抗菌藥物情況：頭孢硫脒2 g，術(shù)前1小時及術(shù)后各1次。

2.3.2分析該患者有感染高危因素：高齡（＞ 70歲）、糖尿病血糖控制不佳；有預(yù)防用藥指征。

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）中指出，圍手術(shù)期預(yù)防用藥應(yīng)選用對可能的污染菌針對性強(qiáng)、有充分的預(yù)防有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、安全、使用方便及價格適當(dāng)?shù)钠贩N。有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的第一代頭孢菌素主要為頭孢唑林，第二代頭孢菌素主要為頭孢呋辛［10］。

同為第一代頭孢菌素，同規(guī)格頭孢硫脒與頭孢唑林價格相差數(shù)十倍，一天費(fèi)用可相差幾百元，不符合預(yù)防用藥的原則。

由于藥物研發(fā)、上市的先后，生產(chǎn)成本的高低等諸多因素，有時同類不同抗菌藥物的抗菌活性、抗菌譜等都相似，但價格相差數(shù)倍甚至數(shù)十倍，在選用時要從患者的經(jīng)濟(jì)條件、有限的社會醫(yī)藥資源等綜合考慮，合理用藥，這也符合循證藥學(xué)的要求［11］。

2.3.3循證干預(yù)過程醫(yī)院利用信息化系統(tǒng)，每月分科室統(tǒng)計圍手術(shù)期預(yù)防用藥中非限制級抗菌藥物占比及抗菌藥物品種選擇合理率，對選藥不合理科室進(jìn)行通報、整改、宣講，此類不合理用藥現(xiàn)象得到較大改觀。

2.4案例4

2.4.1病例介紹患者男，57歲，診斷：①肺部感染；②車禍外傷，顱內(nèi)出血去骨瓣減壓術(shù)后；③顱內(nèi)感染。痰培養(yǎng)未檢出細(xì)菌，腦脊液培養(yǎng)3次均為泛耐藥鮑曼不動桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，鮑曼不動桿菌；藥敏試驗(yàn)結(jié)果：左氧氟沙星中介，替加環(huán)素、米諾環(huán)素、多黏菌素B敏感。先后給予頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南、頭孢哌酮-舒巴坦、利奈唑胺、萬古霉素等，肺部感染明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)熱及顱內(nèi)感染癥狀控制不佳，家屬強(qiáng)烈要求使用替加環(huán)素，臨床醫(yī)師請藥師會診協(xié)助制定治療方案。

2.4.2分析該患者顱內(nèi)感染診斷明確，根據(jù)中國抗鮑曼不動桿菌的專家共識，針對泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）感染：常采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案［12］。兩藥聯(lián)合用藥方案有：①以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下一種：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素E、氨基苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等；②以多黏菌素E為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下一種：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素；③以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下一種：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基苷類抗生素。三藥聯(lián)合方案有：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類抗生素、亞胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素等［12］。第一種聯(lián)合方案用后療效不佳，第二種方案因多黏菌素未在國內(nèi)上市，不可行，故可以考慮以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。

2.4.3循證干預(yù)過程替加環(huán)素說明書中并未將顱內(nèi)感染作為適應(yīng)證。藥師查閱了《2014中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染專家共識》，其中提到針對難治性的產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌，有應(yīng)用替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染成功的案例［9］。藥師又查閱了國外文獻(xiàn)，有個案報道替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌成功的案例［13-14］。在家屬強(qiáng)烈要求下，與之簽訂知情同意書，結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定了替加環(huán)素 50 mg，q12h，ivdrip（首劑加倍）聯(lián)合左氧氟沙星0.6 g，qd，ivdrip的抗感染方案。

患者用藥兩天后體溫逐漸下降穩(wěn)定在37℃以下，血常規(guī)和腦脊液生化檢查均逐漸恢復(fù)正常，用藥15天后出院。

3　討論

隨著近年來我國抗菌藥物管理的不斷深入和細(xì)化，合理使用抗菌藥物已經(jīng)成為醫(yī)院合理化用藥的重點(diǎn)內(nèi)容之一。2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中明確指出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立包括感染性疾病、藥學(xué)（尤其臨床藥學(xué)）、臨床微生物、醫(yī)院感染管理等相關(guān)專業(yè)人員組成的專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊，為抗菌藥物臨床應(yīng)用管理提供專業(yè)技術(shù)支持，對臨床科室抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)和咨詢，為醫(yī)務(wù)人員和下級醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)［11］。通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，藥師利用循證藥學(xué)理論獲得的最佳證據(jù)，可以有理有據(jù)地指出藥物應(yīng)用不合理的原因，并提出最佳治療方案，最終獲得臨床的采納。這就要求臨床藥師在具備扎實(shí)的專業(yè)技術(shù)知識的同時，還要有利用各種工具快速獲取信息的能力、較強(qiáng)的統(tǒng)計分析與邏輯思維能力以及良好的溝通能力。

隨著臨床自由終結(jié)（end of clinical freedom）理論的提出［6］，臨床醫(yī)生不能僅憑個人經(jīng)驗(yàn)按有限病例的診療體會做臨床工作，越來越多的醫(yī)務(wù)工作者開始意識到要慎用新療法、新設(shè)備、新藥物，要以數(shù)理統(tǒng)計為基礎(chǔ)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)，注重臨床效果和治療效益的最大化。高效率的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析指導(dǎo)治療方案已得到廣泛認(rèn)同，循證醫(yī)學(xué)和循證藥學(xué)的發(fā)展應(yīng)該受到臨床藥學(xué)工作者的高度重視。

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doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.02.011

收稿日期：（2015-11-02）

作者簡介：安琪，女，碩士，主管藥師。研究方向：抗感染藥物。E-mail：48596856@qq.com張曉堅，男，主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。通訊作者E-mail：zhxj0524@sina.com

Clinical Pharmacists Intervene in the Unreasonable Use of Antimicrobial Drugs by Using Theory of Evidencebased Pharmacy

An Qi，Meng Haiyang，Yang Jie，Zhang Ailing，Zhang Xiaojian
（The Medicine Department of The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Henan Zhengzhou 450052，China）

ABSTRACTObjective:To investigate the role of evidence-based medicine in intervention of unreasonable use of antimicrobial drugs by clinical pharmacists.Methods:The implemention step，cases and effect of intervention of unreasonable use of antimicrobial drugs with theory of evidence-based pharmacy by clinical pharmacists were introduced.Results&Conclusion:The theory of evidence-based pharmacy is helpful to acceptance of rational suggestion by clinical pharmacists and ensuring the success of clinical drug intervention，which may improve the quality of clinical pharmacists and promote rational use of drugs in hospital.

KEY WORDSClinical Pharmacists；Evidence-based Pharmacy；Antimicrobial Drugs；Unreasonable Use