孫玲玲,方 芳,荊洪英,雷力力
(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科,黑龍江 佳木斯 154003)
?
MTHFR C677T基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)相關(guān)性的Meta分析①
孫玲玲,方芳,荊洪英,雷力力
(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科,黑龍江 佳木斯 154003)
摘要:目的:運用Meta分析綜合評價亞甲基四氫葉酸還原酶( MTHFR) C677T基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的關(guān)系。方法:通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)等中英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,收集所有關(guān)于MTHFR C677T基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)相關(guān)的病例對照研究,提取所需數(shù)據(jù)應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共收入13篇文獻(xiàn),其中7篇中文相關(guān)文獻(xiàn)和6篇英文文獻(xiàn)。包括病例組1646例,對照組4072例。Meta分析結(jié)果表明:TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比CC/CT高1.33倍[RR=1.33,95%CI=0.85~2.09],其中國內(nèi)和國外人群TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險分別比CC/CT型高1.90倍[RR=1.90,95%CI=1.25~2.89]和0.58倍[RR=0.58,95%CI=0.22~1.49];TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比含C等位基因型高1.40倍[RR=1.40,95%CI=0.81~2.40],其中國內(nèi)和國外人群TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險分別比含C等位基因型高2.25倍[RR=2.25,95%CI=1.41~3.59]和0.48倍[RR=0.48,95%CI=0.48~1.55]。結(jié)論:MTHFR C677T 基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的易感性密切相關(guān),但其病因關(guān)聯(lián)性仍有待于在人群中進(jìn)行大規(guī)模的研究加以論證。
關(guān)鍵詞:亞甲基四氫葉酸還原酶;基因多態(tài)性;復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn);Meta分析
復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion,RSA)指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生兩次或以上,育齡婦女中的發(fā)生率約為1%~2%[1]。近年來研究表明,亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)的缺陷與孕婦復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān),MTHFR在葉酸代謝及 DNA 甲基化 和 DNA 合成修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用,是參與葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶[2],它可以催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變成5-甲基四氫葉酸。MTHFR基因已發(fā)現(xiàn)存在多個突變位點,而在這些變位點中研究最多的是MTHFR基因 cDNA序列上第4外顯子677位點核苷酸C>T,目前研究的熱點是突變位點與疾病的相關(guān)性。目前,國內(nèi)外已有關(guān)于MTHFR多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)性研究報道,但卻不盡相同。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,越來越多的研究表明在影響不良妊娠的諸多因素中,遺傳因素占據(jù)了很大優(yōu)勢。探討MTHFR基因多態(tài)性與胎兒先天畸形、自然流產(chǎn)、腫瘤性疾病及心腦血管疾病的關(guān)系的研究更是被廣泛關(guān)注[3~5]。因此,我們通過對MTHFR C677T基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)的中英文文獻(xiàn)的收集和進(jìn)行更全面系統(tǒng)的分析與評價,為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)疾病臨床方面提供參考依據(jù)。
1.1文獻(xiàn)檢索
在PubMed、Highwire、CNKI上檢索了關(guān)于MTHFR C677T與RSA相關(guān)的所有文章。檢索時間均從2009年至今。檢索主題詞分別為中英文形式為MTHFR、RSA、polymorphism、genotype、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、亞甲基四氫葉酸還原酶。
1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)
①MTHFR C677T基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)相關(guān)研究;②以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為病例組,正常人為對照組;③流產(chǎn)次數(shù)或孕次數(shù)≥2且至少有1次或1次以上孕史;④文獻(xiàn)為中文或英文;⑤根據(jù)病例組、對照組數(shù)據(jù)計算出RR和95%置信區(qū)間(CI)。
1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)
①非相關(guān)性研究;②數(shù)據(jù)不完整或描述不清;③結(jié)果不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)數(shù)據(jù);④對重復(fù)或重疊文獻(xiàn)選擇數(shù)據(jù)最完整文獻(xiàn)。
1.3數(shù)據(jù)提取
選擇符合以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),對檢索到的文章質(zhì)量進(jìn)行評價。每個研究提取以下信息:第一作者的姓名,出版年限,國家,病例組和對照組3種基因型的例數(shù)。其中考慮內(nèi)容主要包括:對照組的選取及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病例診斷。對于質(zhì)量較差的文獻(xiàn)予以剔除。
1.4統(tǒng)計學(xué)方法
采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,并完成相關(guān)圖表的繪制。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR),以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇效應(yīng)模型,異質(zhì)性檢驗(P<0. 05),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,否則采用固定效應(yīng)模型。
2.1納入文獻(xiàn)基本特征
見表1。根據(jù)1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn),對檢索到文獻(xiàn)進(jìn)行整理,最終納入13篇中英文標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn),共累計病例組人群1646例,對照組人群4072例。其中國內(nèi)病例組821例,對照組927例;國外病例組825例,對照組3145例。
表1 納入Meta分析文獻(xiàn)一般特征
2.2MTHFR C677T基因多態(tài)性與RSA關(guān)系的Meta分析
2.2.1TT型與RSA相關(guān)性
經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,TT型存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=83%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比CC/CT高1.33倍[RR=1.33,95%CI=0.85~2.09],病例組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖1。分別對國內(nèi)和國外人群進(jìn)行分析,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,國內(nèi)人群存在異質(zhì)性(P<0.05,I2=69%),國外人群存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=84%),均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,國內(nèi)人群TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比CC/CT型高1.90倍[RR=1.90,95%CI=1.25~2.89],病例組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖2。國外人群TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比CC/CT型高0.58倍[RR=0.58,95%CI=0.22~1.49],病例組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖3。
圖1 國內(nèi)外TT與RSA相關(guān)性Meta分析森林圖
圖2 國內(nèi)TT與RSA相關(guān)性Meta分析森林圖
圖3 國外TT與RSA相關(guān)性Meta分析森林圖
2.2.2TTvsCC與RSA相關(guān)性
經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,TT型存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=90%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比含C等位基因型高1.40倍[RR=1.40,95%CI=0.81~2.40],病例組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖4。
圖4 國內(nèi)外TTvsCC與RSA相關(guān)性Meta分析森林圖
分別對國內(nèi)和國外人群進(jìn)行分析,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,國內(nèi)人群存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=78%),國外人群存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=90%),均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,國內(nèi)人群TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比含C等位基因型高2.25倍[RR=2.25,95%CI=1.41~3.59],病例組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖5。國外人群TT型發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比含C等位基因型高0.48倍[RR=0.48,95%CI=0.48~1.55],病例組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖6。
圖5 國內(nèi)TTvsCC與RSA相關(guān)性Meta分析森林圖
圖6 國外TTvsCC與RSA相關(guān)性Meta分析森林圖
2.3發(fā)表偏倚
對納入 Meta 分析的13篇MTHFR C677T 基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評價,結(jié)果顯示,倒漏斗圖基本對稱,發(fā)表偏倚較小。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展,一些藥物相關(guān)基因多態(tài)性與疾病的相關(guān)性研究越來越受關(guān)注[11~14],為臨床疾病的診斷和治療提供了依據(jù)。MTHFR是一種黃素蛋白,其相對分子質(zhì)量為14500,它是一種依賴葉酸的酸,廣泛存在于動物的肝臟中。1995年,F(xiàn)rosst[6]等首次發(fā)現(xiàn)了MTHFR 677C→T突變位點,是目前發(fā)現(xiàn)的MTHFR最常見的突變位點之一。MTHFR 677C→T基因是一種常見的突變位點,在體內(nèi)有三種基因型,分別是野生型純合子(CC型),雜合子(CT型)和突變純合子(TT型)。MTHFR 677TT純合子已與同型半胱氨酸水平增加有關(guān),可以引起絨毛膜血管形成缺陷,導(dǎo)致胎盤早剝和梗死,可能導(dǎo)致妊娠丟失[7~11]。 本研究表明 MTHFR C677T 突變純合子(TT)可能增加流產(chǎn)風(fēng)險,特別是中國女性這個人群中,而在其他國家地區(qū)人群中并未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)聯(lián)性。這可能是因為由于兩人群的遺傳背景、飲食、地域環(huán)境等不同,可能會影響 MTHFR 的活性也可能是其重要原因,這有待于我們進(jìn)一步的探究。但由于本文所選的英文文獻(xiàn)較少,所以可能導(dǎo)致本次結(jié)果的偏差。更有待于大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步探究MTHFR C677T與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)性,以為治療和預(yù)防該疾病提供實驗室依據(jù)。
參考文獻(xiàn):
[1]王素敏,石曉燕,沈 嶸,等.葉酸代謝酶基因多態(tài)性與反復(fù)自然流產(chǎn)易感性的研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2009,17(3):12
[2] 李棟,景學(xué)安,王華義,等.孕期化學(xué)物接觸及基因多態(tài)性與先天性心臟病[J]. 中國公共衛(wèi)生,2009,25(9):081-1083
[3] Gemmati D,Ongaro A,Tognazzo S,et al.Methylenetetrahydrofolate reduetase C677T and A1298C gene variants in adult non-Hodgkin's lymphoma patients: association with toxicity and survival [J].Haematologica,2007,92(4):478-485
[4] Callejion G, Mayor-Olea A, Jimenez AJ, et al. Genotypes of the C677T and A1298C polymorphisms of the MTHFR gene as a cause of human spontaneous embryo loss [J]. Hum Reprod ,2007,22 (12):3249-3254
[5]Van der Put NM, Gabreels F, Stevens EM,et al. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene:an additional risk factor for neural tube defects[J]. Am J Hum Genet,1998,62 (5):1044-1051
[6]Frosst P,Blom HJ,Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydrofolate[J].N-at Genet,1995,10(2):111-113
[7]NelenWL,BultenJ,SteegersEA,et al. Maternaland chorionic vascularizationin recurrentearly pregnancyloss[J]. Hum Reprod,2000,15:954 -60
[8]DiSimone N,RiccardiP,Maggiano N,et al. Effectoffolic acid on homocysteine-inducedtrophoblastapoptosis[J]. Mol Hum Reprod,2004,10:665-669.
[9]左璐,方芳,楊軍,等.佳木斯地區(qū)健康人群與高血壓患者CYP3A4*1G基因多態(tài)性分析[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2015,38(1):7-9
[10]杜美霖,方洪壯,張?zhí)煊ⅲ?ACE基因多態(tài)性在佳木斯正常人高血壓患者中的分布[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2015,38(3):161
[11]田寅,太史靖華,國玉芝, 等.CYP1B1SNPrs1056827,rs1056836基因多態(tài)性與乳腺癌關(guān)聯(lián)研究頻率[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2015,38(5):1-2
[12]荊洪英,董立華,谷繼卜,等.癲癇患者CYP2D6*10基因多態(tài)性分析[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2012,35(5):3-4
中圖分類號:R714.21
文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A
文章編號:1008-0104(2015)06-0052-04
基金項目:①1.佳木斯大學(xué)研究生創(chuàng)新項目,編號:LM2014_057;2.佳木斯大學(xué)科學(xué)技術(shù)面上項目,編號:13Z1201549。
作者簡介:孫玲玲(1990~)女,黑龍江佳木斯人,在讀碩士研究生。
通訊作者:雷力力(1958~)女,黑龍江佳木斯人,學(xué)士,主任藥師,碩士研究生導(dǎo)師。E-mail:leill888@126.com。
(收稿日期:2015-06-15)