IgA1分子糖基化異常在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

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IgA1分子糖基化異常在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

孔榮珍,尹敏,王藝璇,于晶,解洪梅，姜琦，劉鋒*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎內(nèi)科,吉林 長春130033)

原發(fā)性IgAN是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是終末期腎病(ESRD)重要病因之一。Berger和Hinglais于1968年首次描述IgAN的病理特點，其腎小球系膜區(qū)沉積著含IgA1的免疫復(fù)合物[1]。目前IgAN發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但已有諸多研究證實IgA1分子糖基化的異常及免疫復(fù)合物的形成在IgAN發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2]。亦有研究表明Gd-IgA1免疫復(fù)合物的血清水平與IgAN病情進(jìn)展和不良預(yù)后(血液透析和死亡)密切相關(guān)[3]。IgAN作為一種自身免疫性疾病，其IgA1分子主要來源于多克隆活性的B細(xì)胞，而B細(xì)胞的激活及IgA1分子的生成和分泌受T細(xì)胞調(diào)控，T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)紊亂(如Th1/Th2細(xì)胞比例失調(diào)等)使B細(xì)胞產(chǎn)生過量的IgA1[4]。異常的IgA1通過形成循環(huán)免疫復(fù)合物或原位免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，最終造成腎臟損傷。本文將對近年來IgAN中有關(guān)糖基化缺陷的IgA1(Gd-IgA1)分子的研究進(jìn)展做一綜述。

1IgA1分子基本結(jié)構(gòu)及正常糖基化

IgA分子有IgA1和IgA2兩個亞型，均可以單體(mIgA)和多聚體(pIgA)形式存在。IgA1分子重鏈CH1和CH2之間有一個13氨基酸組成的鉸鏈區(qū)，每個鉸鏈區(qū)有6個0-聚糖位點，其主要由絲氨酸和蘇氨酸組成[5]。首先，在高爾基體中尿苷二磷酸-GalNAc中的GalNAc在N-乙酰半乳糖轉(zhuǎn)移酶(GalNAcT)作用下轉(zhuǎn)移至IgA分子鉸鏈區(qū)絲氨酸或蘇氨酸的羥基上，形成O-連接。而后半乳糖(Gal)在β1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶(C1GalT1)及其分子伴侶Csmc作用下連接到GalNAc上。最后，唾液酸在α2,6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶(ST6GalNAcII)或α2,3-唾液酸轉(zhuǎn)移酶作用下連接到Gal或GalNAc上，形成帶負(fù)電荷的O-聚糖結(jié)構(gòu)。IgA1鉸鏈區(qū)O聚糖占據(jù)IgA1分子重鏈上的重要位點，并與Fc受體的配體鄰近，此結(jié)構(gòu)對于維持IgA1分子構(gòu)象，保護(hù)鉸鏈區(qū)免受蛋白酶降解有重要生理意義[5]。

2IgA1分子糖基化異常的機(jī)制

2.1遺傳因素

雖然IgAN發(fā)病多呈散發(fā)性，但家族聚集現(xiàn)象已經(jīng)被大量研究發(fā)現(xiàn)并證實。有研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者部分親屬血Gd-IgA1水平升高，而無血緣關(guān)系的親屬,如配偶糖基化異常的IgA1未升高，證實了IgA1糖基化缺陷具有遺傳性[6]。然

而，血清Gd-IgA1水平升高的親屬并不一定出現(xiàn)IgAN的臨床癥狀，說明Gd-IgA1單獨存在不足以致病。當(dāng)然IgAN患者親屬血液中糖基化異常的IgA1合成抗體的能力發(fā)生改變、合成的免疫復(fù)合物的致病性發(fā)生改變亦不一定引起腎臟損傷。因此，遺傳因素只是參與IgAN發(fā)病的一個方面，除遺傳因素外，環(huán)境因素、免疫調(diào)節(jié)等因素共同參與了IgAN的發(fā)病。

2.2關(guān)鍵酶的異常

目前，IgA1異常糖基化的機(jī)制尚未闡明，有研究證實IgAN患者Gd-IgA1的產(chǎn)生機(jī)制之一是由于糖基化過程中關(guān)鍵酶的表達(dá)或活性發(fā)生異常，包括C1GalT1下降和(或)ST6GalNAcII升高；C1GalT1下降可直接影響0-聚糖半乳糖糖基化，唾液酸酶的升高可使GalNAc過早唾液酸化，從而影響鉸鏈區(qū)O-聚糖的半乳糖糖基化，最終導(dǎo)致糖基化異常的IgA1形成。同時基因突變、多細(xì)胞因子、外源性因素等在關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)中也起到重要作用[7,8]，因而研究IgA1糖基化關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)因素對于明確IgA1糖基化異常的機(jī)制有重要意義。

2.2.1C1GalT1及其伴侶蛋白Cosmc

既往研究認(rèn)為C1GalT1及其伴侶蛋白Cosmc存在編碼基因突變導(dǎo)致出現(xiàn)IgA1異常糖基化，但后續(xù)研究又推翻了上述結(jié)論[9]，認(rèn)為外源性途徑在C1GalT1及其伴侶蛋白Cosmc的調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮重要作用[10]。近些年許多研究證實多種外源性途徑在C1GalT1及其分子伴侶Cosmc活性表達(dá)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮的重要作用，而C1GalT1及其分子伴侶Cosmc是否存在編碼基因的多態(tài)性及其作用的強弱還需進(jìn)一步考證。如Grazia等[11]發(fā)現(xiàn)外周血中單核細(xì)胞上的微小核苷核酸(miRNA)的高表達(dá)可使C1GalT1表達(dá)降低；Suzuki等[12]發(fā)現(xiàn)IgAN患者血液中B細(xì)胞經(jīng)EB病毒永生化后可降低Cosmc的表達(dá)，低糖聚化的PIgA1增多；Xie等[13]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌脂多糖可使Cosmc甲基化水平增加，并可下調(diào)外周血中B細(xì)胞內(nèi)Cosmc的表達(dá)。未來我們可通過研究IgAN患者miRNA、EB病毒、脂多糖的血清水平與C1GalT1及Cosmc的相關(guān)性，進(jìn)一步探索IgAN新的無創(chuàng)性生物指標(biāo)及IgAN的預(yù)防和治療。

2.2.2IgA1鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)的唾液酸化

為明確唾液酸化對IgA1異常糖基化的影響機(jī)制，有學(xué)者通過對健康組和IgAN患者中IgA1 0-糖基化類型的比較發(fā)現(xiàn)：健康組IgA1 0-聚糖2,3α-唾液酸化比2,6α-唾液酸化強度高，反之，在IgAN患者中后者強度更高。由此可推斷出ST6GalNAcII可使GalNAc過早唾液酸化產(chǎn)生Gd-IgA1，IgA1 0-聚糖唾液酸化的重新分布可能在IgA發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)唾液酸化的GalNAc可影響IgA1與某些受體的結(jié)合力，如IgA1與唾液酸糖蛋白受體的結(jié)合力會因IgA1的唾液酸化而降低[15]，從而使IgA1在肝臟內(nèi)清除受阻，血液循環(huán)中的IgA1半衰期延長。因此，研究IgA1鉸鏈區(qū)的糖鏈的唾液酸化對探討IgAN發(fā)病機(jī)制及發(fā)現(xiàn)新的特異性生物指標(biāo)有重要意義。

2.2.3細(xì)胞因子

為探索細(xì)胞因子對IgA1分子糖基化異常的影響，Suzuk等[16]通過siRNA技術(shù)發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-4在IgA1分子糖基化異常過程中起到非常重要的作用。IL-6可通過提高IgA1細(xì)胞內(nèi)ST6GalNAcII基因中編碼GalNAc唾液酸化區(qū)域的基因位點活性而增加GalNAc的唾液酸化強度；IL-6還可通過減少C1GalT1及Cosmc的表達(dá)，使唾液酸化的Gd-IgA1和終末GalNAc增加。Yamada等發(fā)現(xiàn)Th2細(xì)胞分泌的IL-4可降低B細(xì)胞內(nèi)C1GalT1 mRNA水平，引起C1GalT1下降，導(dǎo)致異常糖基化的IgA1分子增多[17]。研究IL-6、IL-4的細(xì)胞來源及對Gd-IgA1形成中關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)機(jī)制和作用位點，可能對IgAN的靶向治療有重要意義。除IL-6、IL-4外，其它細(xì)胞因子如VEGF、IL10等在IgA1異常糖基化中的作用還有待進(jìn)一步研究證實。

2.3免疫調(diào)節(jié)

有研究表明，IgAN的發(fā)病機(jī)制與黏膜免疫反應(yīng)密切相關(guān)。黏膜感染可通過改變B細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞(包括IgA1分泌細(xì)胞)內(nèi)因子環(huán)境(如IgAN患者血清中TNF-α、IL-6水平的升高)使IgA1分子異常糖基化，也可使扁桃體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Gd-IgA1增多[18]。Toll樣受體可識別內(nèi)源性抗原，介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起炎癥反應(yīng)，在IgAN患者外周血中單核細(xì)胞Toll樣受體上調(diào)，故推斷Toll樣受體在IgA1異常糖基化及其免疫復(fù)合物形成中可能起重要作用[19]。IgAN患者外周血中Th1/Th2比值有所下降，在動物實驗中已經(jīng)證實該比值的下降在IgA1異常糖基化形成中有重要作用[20]?？梢姡庖哒{(diào)節(jié)失衡是導(dǎo)致IgA1分子異常糖基化重要原因之一。

2.4環(huán)境因素

IgAN的起病常伴隨著感染癥狀，且疾病的反復(fù)發(fā)作也與感染相關(guān)。大量臨床觀察結(jié)果顯示EB病毒、鏈球菌、幽門螺桿菌等病原體可作為外源性抗原引發(fā)Gd-IgA1的產(chǎn)生。Suzuki發(fā)現(xiàn)，由副流感嗜血桿菌(HP)感染引起的扁桃體炎與IgAN患者發(fā)病相關(guān)[21]。他隨后還發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的脂多糖(LPS)可刺激IgAN患者扁桃體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Gd-IgA1[22]。因此，控制感染在一定程度上可抑制IgAN的起病和反復(fù)發(fā)作。

3免疫復(fù)合物形成

IgAN發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境等因素相關(guān)，是一種多基因病，其發(fā)病的關(guān)鍵在于含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū),然而Gd-IgA1單獨存在于腎小球系膜區(qū)不足以引起腎臟損傷[23]。Gd-IgA1首先在血液中形成循環(huán)免疫復(fù)合物或在系膜區(qū)形成原位免疫復(fù)合物，后者誘導(dǎo)系膜細(xì)胞分泌基質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子等，而后進(jìn)一步引起腎臟損傷[24]。IgA1可通過三種方式形成循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)沉積于腎小球系膜區(qū)，Gd-IgA1因缺乏糖基化修飾發(fā)生構(gòu)象改變，發(fā)生構(gòu)象改變的Gd-IgA1易發(fā)生自我聚集；Gd-IgA1可與IgG形成免疫復(fù)合物；另外，Gd-IgA1還可直接與表達(dá)于髓性細(xì)胞表面的特異性受體FcαRI(CD89)結(jié)合形成免疫復(fù)合物[25]；上述含IgA1的CIC與系膜細(xì)胞表面受體CD71(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體/TFR1)結(jié)合沉積于系膜區(qū)[26]。此外，因Gd-IgA1與系膜細(xì)胞、細(xì)胞基質(zhì)(如IV型膠原蛋白、纖維結(jié)合蛋白、層黏連蛋白等)結(jié)合力明顯增強，Gd-IgA1還可以非特異性抗原抗體復(fù)合物途徑沉積于腎小球系膜區(qū)。對于IgA1復(fù)合物的形成和在腎小球的沉積機(jī)制尚需進(jìn)一步探究，通過了解Gd-IgA1在腎小球不同的沉積方式，設(shè)定不同的免疫清除方案，在指導(dǎo)臨床治療IgAN中尤為重要。

4引起腎臟損傷的機(jī)制

4.1對系膜細(xì)胞的影響

由IgA1及其免疫復(fù)合物活化的系膜細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，后者參與系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)堆積從而造成腎臟損傷。Gd-IgA1及其復(fù)合物對腎小球系膜細(xì)胞的活化作用需要多細(xì)胞因子及補體的參與。已有研究表明含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物可通過降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、整合素的生成使細(xì)胞外基質(zhì)增多刺激系膜細(xì)胞增殖和程序化死亡，引起腎臟損傷[27]。此外，IgAN中補體途徑在系膜細(xì)胞損傷中起重要作用，Gd-IgA1可激活補體活化的替代途徑使C3沉積，并與C5b-C9形成復(fù)合物參與系膜細(xì)胞損傷[28]；然而，骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)具有抑制TNF-α促炎細(xì)胞因子形成的作用，還可通過抑制細(xì)胞中TGF-β活性起到抗纖維化的作用[29]，chan等[30]研究證實Gd-IgA1復(fù)合物可通過 BMP-7實現(xiàn)對系膜細(xì)胞的保護(hù)作用?？梢姡喾N細(xì)胞因子共同參與了Gd-IgA1及其復(fù)合物對系膜細(xì)胞的活化，其中不僅有促進(jìn)系膜細(xì)胞增值引起腎損傷的細(xì)胞因子，還有對系膜細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用的BMP-7。除BMP-7外，是否存在其他對系膜細(xì)胞具有保護(hù)作用的細(xì)胞因子，還有待進(jìn)一步探究。

4.2對足細(xì)胞的作用

足細(xì)胞，即腎小囊的臟層上皮細(xì)胞,附著于腎小球基底膜(GBM)外側(cè),連同GBM和毛細(xì)血管內(nèi)皮一起構(gòu)成了腎小球血液濾過屏障。足細(xì)胞的損傷與蛋白尿的產(chǎn)生及腎小球硬化密切相關(guān)，足細(xì)胞通過多種細(xì)胞因子參與的細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用參與腎小球的損傷。Lizhu等[31]研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者中Gd-IgA1復(fù)合物可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子CXCL1和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，它們能夠誘導(dǎo)足細(xì)胞功能障礙和凋亡。體外培養(yǎng)的IgA1和系膜細(xì)胞的上清液可誘導(dǎo)足突細(xì)胞凋亡、抑制nephrin表達(dá)，進(jìn)而加重足細(xì)胞的損傷[32]。王成等[33]發(fā)現(xiàn)IgA1和系膜細(xì)胞共同培養(yǎng)的上清液可通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)降低足細(xì)胞在腎小球基底膜的粘附力，從而使腎小球濾過屏障受到影響。綜上所述，多種細(xì)胞因子在足細(xì)胞損傷中發(fā)揮重要作用。目前，Gd-IgA1對足細(xì)胞的作用多局限于細(xì)胞因子的研究，其沉積于系膜細(xì)胞后引起足細(xì)胞損傷的具體機(jī)制尚需大量體外及臨床研究深入探索。

4.3對腎小管的損傷

雖然腎活檢病理結(jié)果提示IgA形成的免疫復(fù)合物主要沉積在腎小球，但I(xiàn)gAN患者多同時伴有腎小管的損傷。IgA1與系膜細(xì)胞共同培養(yǎng)產(chǎn)生的介質(zhì)可使血管緊張素II增多，RAS系統(tǒng)激活，促使足細(xì)胞分泌TNF-a，后者進(jìn)一步激活腎小管上皮細(xì)胞，引起一系列的炎癥反應(yīng)[34]。雖然IgA1分子不能直接作用于腎小管區(qū)，但是可通過細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用造成腎小管損傷，INF-a在“球管交聯(lián)”中發(fā)揮重要作用。

5結(jié)語

糖基化異常的IgA1分子被自身抗體識別形成免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，分泌、活化多種細(xì)胞因子，引起腎臟損傷。Gd-IgA1復(fù)合物是IgAN發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過對IgA1分子的研究可為IgAN尋找新的生物指標(biāo)，并將其應(yīng)用于診斷疾病、評估預(yù)后、監(jiān)測病情進(jìn)展等方面，具有重要臨床價值。通過對異常糖基化的IgA1在IgAN中作用機(jī)制的闡述，我們可以把調(diào)節(jié)糖基化過程中關(guān)鍵酶的活性、阻止或清除IgA1沉積于腎小球、調(diào)節(jié)Gd-IgA1引起的多種細(xì)胞因子的表達(dá)活性作為IgAN治療的靶點。該綜述通過對IgAN發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵分子IgA1的闡述，為IgAN開發(fā)新的靶向療法提供了可能方向。因IgAN的臨床表現(xiàn)及腎病理改變多種多樣[35]，其診斷需要腎活檢，導(dǎo)致患者對該病的知曉率低、重視程度低、依從性差，這些都會使IgAN的診斷率和有效治療率下降。目前腎活檢仍是IgAN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，明確IgAN患者血清Gd-IgA1和免疫復(fù)合物水平與腎活檢病理分級之間的關(guān)系，可將Gd-IgA1及其免疫復(fù)合物血清水平作為IgAN疾病診斷、病情監(jiān)測、預(yù)后評估無創(chuàng)性生物指標(biāo)廣泛地應(yīng)用臨床。

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(收稿日期：2015-11-19)

文章編號：1007-4287(2016)03-0513-04

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