新藤黃酸的抗腫瘤作用研究進(jìn)展

陳潤(rùn)哲，陳寶安 ［東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中大醫(yī)院血液科（江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科），江蘇南京210009］

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新藤黃酸的抗腫瘤作用研究進(jìn)展

陳潤(rùn)哲，陳寶安 ［東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中大醫(yī)院血液科（江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科），江蘇南京210009］

【摘 要】在初步的研究中，新藤黃酸的抗腫瘤作用取得了良好的效果，它的諸多優(yōu)點(diǎn)如抗癌譜廣和毒性較低等使得其成為具有前景的抗癌藥物．本研究將對(duì)NGA的基本結(jié)構(gòu)、分離提取及具體的抗腫瘤作用及其發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行綜述．

【關(guān)鍵詞】新藤黃酸；抗腫瘤；研究進(jìn)展

0　引言

藤黃是藤黃科植物藤黃樹的樹干被割后分泌的膠狀樹脂，目前在我國(guó)的廣西及廣州地區(qū)被廣泛引種栽培．早在《本草綱目》、《海藥本草》等書籍中，就記載了其化毒、消腫、止血之功效［1－2］．近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，藤黃還具有具有抗腫瘤作用，對(duì)各種腫瘤如肝癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、骨髓瘤等均取得了一定的療效［3］．酸性成分是藤黃的主要活性成分，這些酸性成分包括藤黃酸（Gambogic acid，GA）、新藤黃酸（Neogambogic acid，NGA）和別藤黃酸（Allogam?bogic acid，AGA）［4］．近些年，人們對(duì)GA的抗腫瘤作用進(jìn)行了廣泛而深入的研究，結(jié)果表明，GA不論在體外還是在體內(nèi)均能夠有效抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)［3，5］．然而，目前對(duì)NGA的抗腫瘤作用研究仍在初步探索階段．與GA相比，NGA有很多優(yōu)點(diǎn)，如抗癌譜廣和毒性較低等，這使得其有希望成為比GA更有前景的抗腫瘤藥物［6］．本研究主要對(duì)NGA抗腫瘤的研究進(jìn)展方面進(jìn)行綜述．

1　基本概述及分離提取

NGA的分子量為646．77 g/ mol，分子式為C38H46O9，外觀呈黃色結(jié)晶狀．NGA的含量約占藤黃的9．08～37．8%［7－8］，簡(jiǎn)單的提取工藝、低廉的成本以及明顯的抗腫瘤效果使得其具有明顯的開發(fā)研究?jī)r(jià)值．

馮傳平［9］采用冷凍干燥的技術(shù)將新藤黃酸水溶液冷凍成固體，在低溫減壓條件達(dá)到干燥的目的．克服了水溶性、穩(wěn)定性等不佳在生產(chǎn)和應(yīng)用中的障礙和限制．劉修樹等［10］用正交試驗(yàn)法優(yōu)選提取工藝，探討出NGA的最佳提取工藝為12倍量的甲醇提取3次，3 h/次．王可等［11－12］是通過(guò)HPLC的方法定量分析NGA，正交試驗(yàn)法優(yōu)化NGA的提取條件，最終發(fā)現(xiàn)最優(yōu)條件為pH為7的甲醇浸泡20 min，回流提取5 h，共2次，發(fā)現(xiàn)該方法可行．同時(shí)，他們對(duì)大孔樹脂純化工藝進(jìn)行了篩選，最終發(fā)現(xiàn)AB?8樹脂吸附新藤黃酸的方法具有一定的前景．劉衛(wèi)海等［13］將薄層硅膠G作為固定相的干層析柱，并用三氯甲烷?甲醇?二乙醇以10∶1∶1的比例作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，得到了一黃色結(jié)晶，經(jīng)證實(shí)該結(jié)晶即為NGA．

2　抗腫瘤效應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，NGA對(duì)多種腫瘤都具有很好的治療效果．

2．1肺癌 Cheng等［14］的研究結(jié)果表明，NGA是在體外將細(xì)胞于G0 / G1期阻滯，并通過(guò)p38細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路p38 MAPK通路，而引起肺腺癌A549細(xì)胞的凋亡．他們?cè)诼闶蠓N植瘤上更進(jìn)一步證明NGA的抗腫瘤效應(yīng)．Li等［15］和Yu等［16］的實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，NGA能夠通過(guò)抑制G0/ G1期和體外下調(diào)cyclin D1和環(huán)氧化酶（COX）?2的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞的凋亡．此外，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，同樣也證明了NGA能夠治療A549裸鼠移植瘤［15］．Mei等［17］研究發(fā)現(xiàn)，NGA在A549和細(xì)胞中可以誘導(dǎo)自噬空泡形成，這種自噬效應(yīng)是通過(guò)激活p53、Bax和Caspase?3，抑制Bcl?2等途徑從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡．在移植瘤模型中同樣獲得了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果．此外，NGA還被證實(shí)和5?氟尿嘧啶（5?FU）對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞具有協(xié)同抑制作用，這是通過(guò)上調(diào)Caspase?3、Caspase?9、Bax、RIP1，下調(diào)凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis inducing factor，AIF）、電壓依賴性陰離子通道（voltage dependent anion channel，VDAC）、細(xì)胞色素C和Bcl?2蛋白的表達(dá)而起作用的［18］．

2．2肝癌 NGA同樣也被證實(shí)其能顯著抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖并誘導(dǎo)其凋亡［19－20］．研究［20］表明，在使用NGA處理后，HepG2細(xì)胞中磷酸化p38及其下游磷酸化ERK1/2的表達(dá)水平增加．NGA是通過(guò)誘導(dǎo)線粒體的氧化應(yīng)激并激活caspase蛋白而發(fā)揮作用的［21］．

2．3乳腺癌 多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，NGA對(duì)乳腺癌有著很強(qiáng)的殺傷作用．研究表明，NGA對(duì)乳腺癌MCF?7細(xì)胞的抗增殖效應(yīng)主要是將其阻滯于G0/ G1期，使得Fas、FasL和細(xì)胞色素C通路的活化增加而促進(jìn)凋亡［22］．對(duì)乳腺癌MDA?MB?231細(xì)胞，采用裸鼠模型檢測(cè)新藤黃酸對(duì)其的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新藤黃酸在體內(nèi)能夠抑制乳腺癌的生長(zhǎng)，并增加Fas、Caspase?3、Caspase?8、Caspase?9和Bax的表達(dá)，以及降低抗凋亡蛋白Bcl?2的水平，這主要是通過(guò)死亡受體和線粒體途徑實(shí)現(xiàn)的［23］．在Chen等［24］的研究中，他們合成了二氧化鈰納米粒（ceria nanoparticles，CNPs），將NGA修飾CNPs，并檢測(cè)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷效果．結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于乳腺癌MC?7細(xì)胞殺傷效果十分明顯，可以更好地治療乳腺癌，提高放療效果．He等［25］研究發(fā)現(xiàn)，NGA能夠逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞MCF?7/ ADR細(xì)胞株對(duì)阿霉素（adrimycin，ADR）的耐藥作用，且能增加化療的敏感性，這是通過(guò)PTEN/ PI3K/ AKT通路起作用的．

2．4宮頸癌 NGA可以通過(guò)誘導(dǎo)自噬空泡形成而促進(jìn)宮頸癌HeLa細(xì)胞的凋亡，通過(guò)激活p53，減少Bax 和Caspase?3蛋白表達(dá)而起作用的［17］．Huang等［26］研制了新型的葉酸靶向的磁性納米粒包載新藤黃酸，并研究其對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的療效，他們發(fā)現(xiàn)，納米粒包載NGA具有更強(qiáng)的殺傷腫瘤的效果，因此，對(duì)于葉酸受體陽(yáng)性的腫瘤將來(lái)可以嘗試用此種方法更好地殺滅腫瘤．

2．5鼻咽癌 NGA介導(dǎo)的鼻咽癌CNE?1細(xì)胞凋亡，研究表明，主要是通過(guò)線粒體氧化應(yīng)激、細(xì)胞色素C的釋放起作用．此外，NGA可導(dǎo)致磷酸化的AKT表達(dá)濃度和時(shí)間依賴性降低，Bcl?2家族包括Bcl?2、Bax、Bad在mRNA的表達(dá)水平也會(huì)相應(yīng)減少［27］．

2．6其他 NGA對(duì)人胃癌MGC?803細(xì)胞生長(zhǎng)的影響主要是通過(guò)誘導(dǎo)線粒體依賴性凋亡和增加p53的表達(dá)而發(fā)揮作用的［28］．NGA對(duì)惡性黑素瘤B16細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖同樣具有抑制作用［29］．

3　總結(jié)與展望

NGA抗腫瘤的療效在醫(yī)學(xué)界已得到了認(rèn)可，其具體機(jī)制雖不甚明晰，但在某些腫瘤中也有了初步的闡述．在未來(lái)的研究中，NGA的具體抗腫瘤機(jī)制將會(huì)得到進(jìn)一步研究，且關(guān)于其逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥、對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響等，將來(lái)或許能夠進(jìn)一步研究．關(guān)于NGA的提取等工藝也將得到進(jìn)一步完善．

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Advances of anti?tumor effects of neogambog?ic acid

CHEN Run?Zhe，CHEN Bao?An
Department of Hematology（Key Discipline of Jiangsu Province），the Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，China

【Abstract】In a preliminary study，the anti?tumor effect of neog?ambogic acid（NGA）has achieved good results，and its many ad?vantages such as broad anti?cancer spectrum and less toxicity make it a promising agent．This review will focus on the basic structure，the extraction，anti?tumor mechanisms and effects．

【Keywords】neogambogic acid；anti?tumor；advances

【中圖分類號(hào)】R979．1；R283

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

文章編號(hào)：2095?6894（2016）03?48?03

收稿日期：2016－01－20；接受日期：2016－02－02

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81170492，81370673）；江蘇省科技廳醫(yī)學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目（BL2014078）

作者簡(jiǎn)介：陳潤(rùn)哲．E?mail：124629460＠qq．com

通訊作者：陳寶安．博士生導(dǎo)師，教授．E?mail：cba8888＠hotmail．com