內質網(wǎng)應激和 JNK 信號通路在骨關節(jié)炎中的相關作用

李曉東 姚曉 王曉慶

內質網(wǎng)應激和 JNK 信號通路在骨關節(jié)炎中的相關作用

李曉東 姚曉 王曉慶

骨關節(jié)炎；信號傳導；內質網(wǎng)應激；細胞凋亡；綜述

骨關節(jié)炎 （osteoarthritis，OA） 是一種關節(jié)軟骨的退行性變并伴有軟骨下骨質增生的慢性骨關節(jié)疾病。根據(jù)國內的流行病學調查顯示，在 60 歲以上人群中，OA 的患病率高達 50%［1］。軟骨細胞是關節(jié)軟骨中的主要細胞，隨著OA 的進行性發(fā)展，軟骨細胞發(fā)生凋亡，并且軟骨細胞凋亡是關節(jié)軟骨中軟骨細胞逐漸減少的主要原因［2］，這一切改變導致了關節(jié)軟骨不可逆的進行性退化。導致軟骨細胞凋亡途徑主要包括有 Fas 途徑、NO 途徑、c-Jun 氨基末端激酶 （c-Jun N-terminal kinase，JNK） 信號途徑、腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體 （TRAIL） 途徑，而內質網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS） 貫穿于諸多信號傳導通路之中［3-7］。其中，JNK 信號通路是近 20 年來發(fā)現(xiàn)的與細胞分化、凋亡、應激反應以及多種人類疾病的發(fā)生和發(fā)展關系非常密切的通路之一。

一、ERS 與 OA

1. ERS 概述：ERS 是由缺血再灌注、氧化應激等使內質網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細胞器病理過程，表現(xiàn)為蛋白質合成暫停、ERS 蛋白表達和細胞凋亡等［8］。細胞代謝紊亂時，錯誤折疊的蛋白質在內質網(wǎng)腔內聚集，激活非折疊蛋白反應 （unfolded protein response，UPR）［9］。

UPR 由內質網(wǎng)膜上的感受蛋白分子調控：蛋白激酶樣內質網(wǎng)激酶 ［double-stranded RNA-activated protein kinase （PKR） - like ER kinase，PERK］、轉錄激活因子 6 （activating transcription factor 6，ATF6） 和肌醇需求激酶（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）［10］。ERS 激活時，分子伴侶 GRP78 從 PERK、ATF6 和 IRE1 上解離，三者被活化并啟動 UPR，分子伴侶 Bip 表達上調，同時，蛋白折疊酶和二硫化物異構酶 （disulphide isomerases） 也不同程度的表達增加［11］。此外，非剪切的 XBP1 （X-box binding protein 1）（uXBP1） mRNA 剪切掉 26bp 單位后轉變?yōu)榧羟械?XBP1 （sXBP1） mRNA 而具活性，調控 GRP78 表達、抑制 ERS，逐步恢復軟骨細胞內環(huán)境穩(wěn)態(tài)［12］。ATF6 可使 XBP1S 表達增加，促進 Grp78 合成，抑制 ERS 誘導的軟骨細胞凋亡［13］。與此同時，CHOP 表達上調，與 IL-1β 共同降低腺苷酸活化蛋白激酶 ［adenosine 5‘-monophosphate （AMP） -activated protein kinase，AMPK］ 的表達，增強軟骨細胞內ERS 水平、抑制細胞自噬水平［14］。Hirose 等［15］研究發(fā)現(xiàn)CHOP 可調控軟骨細胞凋亡，其誘導的軟骨細胞的凋亡加速了關節(jié)軟骨退化。

晚期糖基化終末產(chǎn)物 （advanced glycation end products，AGES） 可使 UPR 功能失調而誘導 ERS［16］。Chop- / -與 Chop+ / +軟骨細胞比，由 AGES 誘導的細胞凋亡更少，這與 Hirose 的結果一致。Rasheed 等［17］研究也發(fā)現(xiàn) AGEs可誘導軟骨細胞 ERS，Bag-1、GRP78 表達增加。Yang 等［18］研究發(fā)現(xiàn) AGEs 可通過激活 JNK 與 p38 而使過氧化物酶增殖體激活型受體 （PPARr） 的表達下降，PPARr不僅調節(jié)脂質和糖的代謝平衡，而且可減緩 OA 炎癥反應［19］?？傊?，若軟骨細胞 ERS 狀態(tài)持續(xù)存在、超過細胞自身修復能力，那么最終將通過軟骨細胞的凋亡清除受損的軟骨細胞。

2. ERS 在 OA 中的作用：在 OA 的發(fā)展過程中，ERS標志物 Grp78、Xbp1s、CHOP、PERK、pJNK的表達水平不但增加，而且這些分子在關節(jié)軟骨不同層面中 （表層、中上層、中下層、深層） 的表達量也各不相同［20］，這說明不同層面的關節(jié)軟骨對 ERS 的反應程度具有差異。如前所述，UPR 與 ERS 具有十分密切的聯(lián)系，當細胞發(fā)生UPR 時，蛋白二硫化物異構酶的表達量增加。ERp57 是一種蛋白二硫化物異構酶，在 ERp57 基因敲出的小鼠軟骨內，可誘發(fā)軟骨細胞發(fā)生 ERS、UPR，軟骨細胞的凋亡增加，從而引起軟骨的進行性退化［21］。BBF2H7 （box B-binding factor 2 human homolog on chromosome 7） 是一跨膜轉錄因子，當軟骨細胞發(fā)生 ERS 時，BBF2H7 可被激活，不僅使軟骨基質蛋白的分泌增加，而且調節(jié)軟骨細胞的分化，以減緩軟骨的退化，對軟骨具有重要的保護作用［22］。

核因子 1 （nuclear protein-1，NUPR1） 是一種與基因轉錄有關的應激誘導蛋白，當細胞發(fā)生氧化應激、ERS時，NUPR1 的表達量增加。NUPR1 通過氧化應激 -MAP激酶 -AFT4 通路的調節(jié)使金屬蛋白酶 MMP-13 的生成量增加，降解軟骨細胞分泌的二型膠原，從而誘導關節(jié)軟骨OA 的發(fā)生［23-24］。研究發(fā)現(xiàn) NUPR1 的表達需要 c-Jun 激酶的調控［25］，進一步證實 JNK 信號通路在 OA 的發(fā)病過程中具有重要作用。此外，NO 也是一種誘導軟骨細胞凋亡的重要信號分子，其主要是通過調控軟骨細胞 ERS 途徑來誘導軟骨細胞的凋亡［7］。

若軟骨細胞內的內質網(wǎng)蛋白降解相關系統(tǒng)功能降低，而軟骨細胞 ERS 狀態(tài)持續(xù)存在，那么最終會激活軟骨細胞的凋亡通路，以消除損傷而不能修復的軟骨細胞。細胞凋亡信號通路主要有：（1） 由激活的 PERK 調控的CHOP 的高表達［26］來調控軟骨細胞的凋亡；（2） 通過激活的 IRE1a 而引起腫瘤壞死因子受體相關因子 2 的表達增加而激活 JNK 信號通路［27］；（3） 半胱天冬酶 12 的激活通路［28］。近年來，一些研究表明多種中藥制劑對抑制 ERS誘導的軟骨細胞凋亡、緩解關節(jié)軟骨的退化過程具有重要作用［29-31］。

總之，若軟骨細胞內質網(wǎng)中未折疊蛋白質及錯誤折疊蛋白質的負荷超過了內質網(wǎng)正常的蛋白質加工修飾能力，將會引起軟骨細胞產(chǎn)生 ERS。如果內質網(wǎng)蛋白降解相關系統(tǒng)能夠調節(jié)內質網(wǎng)腔內的未折疊蛋白和錯誤折疊的蛋白質形成正確的折疊，那么內質網(wǎng)加工修飾蛋白質的正常功能也將繼續(xù)維持、軟骨細胞繼續(xù)維持活性。但如果這種細胞內穩(wěn)態(tài)一旦失去平衡，軟骨細胞 ERS 狀態(tài)將會持續(xù)存在，最終激活軟骨細胞凋亡通路以清除這些受損的軟骨細胞，這雖有一定的機體自我保護機制，但是不可避免地引起關節(jié)軟骨發(fā)生進行性退化。

二、ERS 與 JNK 信號通路

1. JNK 信號通路概述：絲裂原活化蛋白激酶 （mitogenactived protein kinases，MAPKS） 有四種亞型：細胞外調節(jié)蛋白激酶 1、2 （ERK1 / 2），p38MAPKS，JNK 和 ERK5［32］。ERK 和 MAPK 主要發(fā)揮細胞保護作用，而 JNK 和 p38MAPK表現(xiàn)為促細胞凋亡作用。在細胞中，這些信號因子按照MAPKKK-MAPKK-MAPK 的方式進行信號傳遞。

JNK 是絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 家族重要成員之一，JNK 由 jnk1、jnk2 和 jnk3 三種基因編碼，其表達的JNK1、JNK2、JNK3 蛋白主要位于細胞質，為絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶［33］。跟所有 MAPK 一樣，JNK 是 MAPKKKMAPKK-MAPK 信號傳導系列中的一部分［34］。通過共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn) JNK、MKK4 和 MKK7 共同定位于細胞質，MKK4 和 MKK7 是 JNK 的上游激酶。當細胞受到 IL-1刺激后，JNK 會發(fā)生磷酸化、繼而轉移至細胞核中［35］。蘇氨酸和酪氨酸殘基的磷酸化作用按 MAPKKK-MAPKKMAPK 順序依次進行。隨后 MAPKS 上磷酸化的蘇氨酸和酪氨酸殘基被雙重特異性磷酸酶類 （DUSPS） 去磷酸化，使其失活［36］。

JNK 信號通路可被細胞的缺血再灌注、氧化損傷、高滲環(huán)境損傷、內質網(wǎng)損傷等激活，另外非經(jīng)典的 Wnt 通路也可激活 JNK 信號通路，該通路在細胞增殖與分化、細胞凋亡、應激反應等多種細胞調控方面發(fā)揮著關鍵作用［37］。當細胞受到外界刺激后，JNKK1 / MKK4 / SEK1 或 JNKK2 / MKK7 介導 JNK 上 Thr183 和 Tyr185 發(fā)生磷酸化，使 JNK完全活化、獲得酶催化活性。JNK 激活后轉移至細胞核與c-Jun 氨基末端的活化區(qū)結合并使其第 63、73 位絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，激活依賴于轉錄的細胞凋亡信號通路。

2. JNK 信號通路在 OA 軟骨細胞凋亡中的調控作用：近年來，許多實驗證實 JNK 信號通路與許多疾病有密切聯(lián)系，如在糖尿病、帕金森病等方面已有較多的研究，但在OA 方面研究甚少。對 OA 患者關節(jié)軟骨的軟骨細胞應用免疫組化處理后顯示 c-Jun 和 PUMA 等蛋白的表達上調。

PUMA 通過特異的 BH3 結構域發(fā)揮促細胞凋亡作用以及參與線粒體自噬。PUMA 是 Bcl-2 家族中具有 BH3 結構域的一種促凋亡分子。Lu 等［38］研究表明在應用 IL-1β處理小鼠軟骨細胞 4 h 后，小鼠軟骨細胞中的 PUMA 表達水平明顯升高。然后應用 PUMA RNA 干擾技術處理軟骨細胞以降低 PUMA 表達，隨之軟骨細胞的凋亡水平也明顯的降低。應用 JNK 抑制劑 CE11004 或者 SP600125 對軟骨細胞 JNK / c-Jun 通路進行抑制后，發(fā)現(xiàn) PUMA 的表達量明顯減少，并且軟骨細胞凋亡程度也會降低。以上實驗結果表明 PUMA 可通過 JNK / c-Jun 通路參與軟骨細胞的凋亡。

此外，有研究發(fā)現(xiàn) Bim 和 Noxa 與軟骨細胞凋亡有關［39］。Bim 是 Bcl-2 家族中一種促細胞凋亡分子。應用IL-1β 誘導鼠軟骨細胞后，JNK-c-Jun 通路被激活，隨之c-Jun 蛋白表達量增加，同時 Bim 的表達也上調。如果預先應用 JNK 抑制劑或 RNA 干擾技術對 JNK-c-Jun 通路進行干預，那么再應用 IL-1β 誘導軟骨細胞，軟骨細胞中的Bim 的表達量并不會明顯增加，這說明 JNK-c-Jun 通路可調節(jié) Bim 使其表達量增加，從而進一步表明 JNK-c-Jun通路可促進軟骨細胞凋亡［40］。有研究證實在 OA 軟骨中IL-1β 可能通過激活 JNK 信號通路引起 Lipocalin 型前列腺素 D 合成酶的表達增加，而前列腺素 D 具有抗炎癥與抗分解代謝作用，這為治療 OA 提供了新思路［41］。

許多炎癥因子如 IL-1α 通過 JNK 信號通路介導金屬蛋白酶的表達，逐步分解軟骨基質、加速軟骨細胞凋亡，從而引起關節(jié)軟骨的進行性退化［42-43］。當 OA 發(fā)生時，除了軟骨細胞凋亡外，軟骨的另一個重要組織學特征就是軟骨細胞外基質的明顯減少。正常情況下，軟骨細胞可以通過細胞膜上的 LRP1 （lipoprotein receptor-related protein 1）內吞聚蛋白多糖酶，減少軟骨細胞周圍的聚蛋白多糖的降解。Ismail 等［43］研究發(fā)現(xiàn)，當用 IL-1β 刺激軟骨細胞時，JNK-2 信號被激活繼而導致 LRP1 從細胞膜上脫落，使聚蛋白多糖酶的內吞減少，軟骨細胞周圍的基質分解增加，使軟骨的組織學特性發(fā)生改變。

三、以 JNK 為治療靶點的 OA 藥物治療

目前有關 JNK 信號通路在 OA 中的研究多基于某種藥物或化學物質是否對 JNK 信號通路以及一系列的酶和細胞因子有調控作用，從而為臨床上尋找更適合治療 OA 的藥物提供了機會。塞來昔布作為一種糖皮質激素，在臨床上得到廣泛應用，近來研究發(fā)現(xiàn)塞來昔布聯(lián)合應用雙醋瑞因，可以抑制 JNK 信號通路的激活，IL-1β、NO 等細胞因子表達降低，從而對 OA 具有明顯的治療作用［44］。Ho 等［45］研究發(fā)現(xiàn)在由 IL-1 或 TNF-α 誘導的 MMP-1 和 MMP-13 mRNA 表達會被反式維甲酸 （t-RA） 或其它不同類型的維甲酸所抑制，t-RA 是通過阻滯 p38 激酶和 JNK 信號通路而抑制 MMP 的表達。Yu 等［46］研究發(fā)現(xiàn)醉茄素 A （WFA）可誘導活性氧簇 （ROS） 的產(chǎn)生，而 ROS 的產(chǎn)生會激活PI3K / AKt，MAPKs，p38 與 JNK，并且 WFA 誘導的 PI3K / AKt 的激活需要 JNK 與 p38 的調節(jié)，進而引起軟骨基質中膠原的消耗與炎癥反應。當事先應用 PI3K / AKt，MAPKs，p38 與 JNK 的抑制劑處理軟骨細胞后，再應用 WFA，會使得 ROS 的表達上調，這說明 PI3K / AKt，MAPKs，p38 與 JNK 是 ROS 的下游調節(jié)分子。綠茶中含有一種叫多元酚的化學物質，研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制炎癥反應及緩解軟骨損傷的作用［47］。表焙兒茶素 -3- 五倍子酸鹽 （EGCG） 是多元酚的一種，可以抑制 IL-1β 誘導的 JNK的磷酸化以及 c-Jun 的表達增加，因而可抑制軟骨基質的分解代謝。銀杏提取物 （EGb） 可以通過抑制 JNK 激活以及誘導依賴泛素化的 c-Jun 降解來延緩關節(jié)軟骨退化［48］。許多炎癥因子可誘導軟骨細胞的凋亡，有研究證實多種中藥制劑可通過調節(jié) JNK 信號通路的磷酸化過程抑制炎癥因子誘導的軟骨基質降解與軟骨細胞凋亡［49-51］，具有潛在的OA 治療作用。

JNK 除促進軟骨細胞凋亡外，還可以使軟骨細胞蛋白多糖的合成增加［52］。在關節(jié)軟骨的組織分離塊或者在瓊脂糖培養(yǎng)的軟骨細胞中給予周期性的機械性刺激，會使組織或細胞中蛋白多糖的合成增加。近來研究發(fā)現(xiàn)前列腺素 E2 在 OA 的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。PGE2 可以抑制MKK4 （但不能抑制 MKK7）、JNK 與 c-Jun 的磷酸化以降低基質金屬蛋白酶 MMP-1 與 MMP-13 的表達水平［53］。而Tsutsumi 等［54］研究發(fā)現(xiàn)塞來昔布以一種不依賴 PGE2 的方式通過下調 JNK 與 NF-κB 的表達來抑制 MMP 與 NO 的產(chǎn)生。以上研究雖然針對的具體目標分子不同，但是都證明了 JNK 與 OA 軟骨細胞凋亡之間的重要關系，為在臨床上提供延緩 OA 病情進展的治療方法提供了新思路。

綜上所述，醫(yī)學領域隨著研究的深入，人們對 JNK信號通路的研究已經(jīng)取得了長足的進步，相當數(shù)量的 JNK底物及調節(jié)分子被發(fā)現(xiàn)，它們之間的調節(jié)關系也使人們逐步的了解。JNK 通路在糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森病等疾病中的作用機制已做了許多相關研究，為在骨關節(jié)炎方面研究 JNK 信號通路在軟骨細胞凋亡過程中的機制打下了堅實的理論基礎。盡管 JNK 信號通路針對 OA 的確切作用機制有待深一步研究，但是 JNK 信號通路在介導軟骨細胞凋亡中發(fā)揮重要作用已無可爭議，因而，有望成為治療OA 軟骨細胞凋亡的一個新分子治療靶點，而且對治療 OA尋找新的藥物靶點和篩選新藥與臨床應用有著重要的理論意義和廣泛的應用前景。

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（本文編輯：裴艷宏 李貴存）

Roles of the endoplasmic reticulum stress and JNK signaling pathway in osteoarthritis

LI Xiao-dong， YAO Xiao，WANG Xiao-qing. Shanghai Key Laboratory of Orthopedic Implants， Department of Orthopaedic Surgery， Shanghai Ninth People's Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai， 200011， PRC

WANG Xiao-qing， Email: osteoclast@163.com

Osteoarthritis （OA）， the most common type of osteoarthrosis， is a leading cause of disability in the elderly. Although a number of studies have shown that predispositions include aging， obesity， joint injury，congenital anomalies， joint deformities etc.， but the exact etiology and pathogenesis are not fully understood and there is currently no effective disease-modifying treatment. Under the comprehensive effects of systemic and local factors，changes in the structure and metabolism of the articular cartilage occur progressively， culminating in articular cartilage softening， ulceration， local stripping and joint edge of the bone and cartilage excrescence formation etc. The initiation and progression of OA subtypes is a complex process that at the molecular level probably involves many cell types and signaling pathways. Increasing evidence implicates that the endoplasmic reticulum stress （ERS） and c-Jun N-terminal kinase （JNK） signaling pathway are probably involved to some degree in OA etiology and pathogenesis. Endoplasmic reticulum is an important organelle in cells， which is easy to cause the endoplasmic reticulum stress， leading to the endoplasmic reticulum related death， while the apoptosis of chondrocytes is one of the important pathological manifestations of osteoarthritis. C-Jun N-terminal kinase signal pathway was discovered in the past 20 years which was related to the cell differentiation， apoptosis， stress response and a variety of diseases occurrence and development. This review summarized the current knowledge of ERS as well as the JNK signaling pathway and their interactions regulating OA progression.

Osteoarthritis； Signal transduction； Endoplasmic reticulum stress； Apoptosis； Review

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.07.010中圖分類號：R684

國家自然科學基金 （81272036）

200011 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院骨科，上海市骨科內植物重點實驗室 （李曉東、王曉慶）；200433 上海張江普匯轉化醫(yī)學研究院，上海恒健生物技術有限公司 （姚曉）

王曉慶，Email: osteoclast@163.com

2016-02-27）