血清C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6與高原肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性

賀連芳　華　毛

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·綜述·

血清C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6與高原肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性

賀連芳1,2華毛2

高原肺動(dòng)脈高壓；C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素6

高原肺動(dòng)脈高壓為高原地區(qū)特有疾病，其發(fā)病率、致死率在高原本地人群及長期移居高原人群中均較高，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康及生活質(zhì)量，大多數(shù)的患者為年輕人，預(yù)后性很差，如果不予以有效治療控制病情發(fā)展，將使肺動(dòng)脈高壓進(jìn)行性升高，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致右心衰竭最終導(dǎo)致死亡。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前認(rèn)為的主要病理生理機(jī)制是由于肺血管收縮與重構(gòu)和慢性血栓導(dǎo)致的。研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素-6參與了高原肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病過程，現(xiàn)就C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)如何參與高原肺動(dòng)脈高壓發(fā)病過程以及對(duì)兩者之間相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

一、高原肺動(dòng)脈高壓的概述

1. 高原特殊地理環(huán)境及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制: 高原地區(qū)以低壓、低氧、干燥、寒冷、日夜溫差大、紫外線強(qiáng)、風(fēng)沙大等因素從生理、心理各方面影響著人體各項(xiàng)的機(jī)能。當(dāng)進(jìn)入高原環(huán)境后，為適應(yīng)高原缺氧環(huán)境，機(jī)體各系統(tǒng)出現(xiàn)氧解離曲線移動(dòng)、加快心率等一系列代償性變化，用以增加機(jī)體組織利用、供應(yīng)氧能力。不過機(jī)體在急性缺氧和慢性缺氧時(shí)的代償反應(yīng)有區(qū)別，隨著在高原低氧環(huán)境下暴露時(shí)間的延長，機(jī)體對(duì)低氧代償不全時(shí)，將發(fā)展成為高原肺動(dòng)脈高壓(high-altitude pulmonary hypertension, HAPH)等慢性高原病(chronic mountain sickness, CMS)。HAPH是指生活在海拔2 500米以上的人群，由于大氣壓低、氧含量低等引起的肺小動(dòng)脈的功能及器質(zhì)性改變，常以肺動(dòng)脈壓力升高和低氧血癥為主要特征。HAPH發(fā)病機(jī)制目前還不完全明確，低氧性血管收縮、低氧性血管重塑被認(rèn)為是其主要病理生理過程,且氧療不能糾正[1]。研究發(fā)現(xiàn)在同一海拔地區(qū)，移居人群的CMS發(fā)病率，如HAPH顯著高于世居人群[2]。Jiang等[3]研究發(fā)現(xiàn)藏族世居者CMS患病率為1.21%，然而移居漢族約為5. 57%(P<0.01) ，表明在海拔3 500 m 以上高原地區(qū)持續(xù)居住多年的漢族移居者患病率是世居藏族的5倍。這意味著高原肺動(dòng)脈高壓存在易感人群和非易感人群，即高原肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[4]。

高原地區(qū)氧含量較低，低氧可以通過多種途徑導(dǎo)致肺血管舒張收縮平衡失調(diào)、內(nèi)膜層增厚、中層的平滑肌增生肥大并向遠(yuǎn)端的小血管延伸，中層和外膜層的間質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)增多，且引起肺小血管肌化程度增強(qiáng)、非肌型動(dòng)脈向肌型化轉(zhuǎn)變以及細(xì)胞外基質(zhì)沉淀增多等，最終將導(dǎo)致血管重構(gòu)形成肺動(dòng)脈高壓[5]。Marrone等[6]認(rèn)為肺血管的重構(gòu)又同時(shí)會(huì)引起肺小氣道功能異常，最終引起節(jié)段性肺缺氧，從而使相應(yīng)區(qū)域肺血管收縮，這兩種因素相互作用，將進(jìn)一步加重肺血管重構(gòu)，從而導(dǎo)致持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。

2. 高原低氧引起HAPH的病理生理機(jī)制: 高原缺氧引起肺血管病變的主要途徑有：①內(nèi)皮素1(ET-1)是最強(qiáng)大的縮血管因子。缺氧狀態(tài)下，ET-1降解量減少。ET-l主要通過激活的內(nèi)皮素lA亞型受體阻斷電壓門控鉀離子通道實(shí)現(xiàn)血管收縮；②缺氧阻礙內(nèi)源性一氧化氮的產(chǎn)生，使肺動(dòng)脈平滑肌舒張功能減弱，促進(jìn)5-羥色胺的產(chǎn)生。5-羥色胺是肺血管收縮因子，與此同時(shí)5-羥色胺還是一種促有絲分裂原，能引發(fā)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生、肥大，進(jìn)而參與肺血管結(jié)構(gòu)重建；③低氧還可激活磷脂酶A，使前列腺素、血小板活化因子、白三烯等炎性介質(zhì)含量增加，參與血管舒張和收縮、產(chǎn)生細(xì)胞毒作用；④高原低氧還能使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞去極化、激活蛋白激酶C參與肺動(dòng)脈收縮與血管重構(gòu)過程，從而誘發(fā)HAPH;⑤長期暴露于高原低氧環(huán)境會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮功能紊亂。肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮是一個(gè)代謝很活躍的組織，能合成和釋放多種血管活性物，如ET-1、一氧化氮等，共同調(diào)節(jié)血管壁的舒縮功能與平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移等[7]；⑥慢性缺氧會(huì)直接刺激機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生，使CRP及IL-6含量升高。CRP與IL-6的升高通過一系列途徑參與HAPH的發(fā)生。

二、CRP與HAPH的關(guān)系

1. CRP的概述: CRP是重要的炎癥介質(zhì)。機(jī)體在發(fā)生感染的急性期、血清中CRP含量可短期內(nèi)快速增加至正常水平約1 000倍[8]。由于CRP反應(yīng)快、靈敏度高，臨床上常用CRP判斷疾病狀況及預(yù)后，并且指導(dǎo)用藥。CRP通常在IL-6調(diào)節(jié)下由肝細(xì)胞分泌。除此之外，IL-1、補(bǔ)體活化產(chǎn)物、糖皮質(zhì)激素等其他細(xì)胞因子也能誘導(dǎo)其表達(dá)。一般認(rèn)為，CRP通過介導(dǎo)吞噬作用實(shí)現(xiàn)對(duì)人體的防御功能。

2. CRP在HAPH患者血清中含量升高: HAPH患者血清中CRP水平高于正常值，且其值與肺動(dòng)脈高壓患者收縮壓呈正相關(guān)[9]。最初人們僅將CRP視作伴隨炎癥而存在的炎性標(biāo)志物，能反映炎癥及組織損傷程度，并不認(rèn)為CRP為肺血管疾病中血管重構(gòu)病理生理過程的直接參與者。然而越來越多的研究表明[10]，CRP為誘導(dǎo)肺血管疾病發(fā)生、發(fā)展的直接參與者，是肺血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。免疫組化、免疫熒光定位顯示CRP主要結(jié)合于細(xì)胞膜，細(xì)胞在高原低氧環(huán)境中暴露時(shí)間越長，CRP濃度越高，與細(xì)胞膜結(jié)合的CRP數(shù)量越多，且細(xì)胞凋亡率隨著缺氧時(shí)間的延長以及CRP濃度的升高而增加。免疫組化及免疫熒光定位等結(jié)果表明細(xì)胞損傷的越嚴(yán)重，細(xì)胞膜結(jié)合的CRP量就越多[11]，即缺氧會(huì)引起細(xì)胞膜結(jié)合的CRP含量升高，加快了細(xì)胞的凋亡，促使細(xì)胞缺氧進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。

3. CRP引起HAPH的發(fā)病機(jī)制: 人類CRP能與多種配體，如磷脂酰膽堿( phosphorylcholine, PC)、脂蛋白、半乳糖、染色質(zhì)、膽固醇、脂多糖等結(jié)合，當(dāng)機(jī)體長期處在高原低氧環(huán)境中使細(xì)胞受損，上述物質(zhì)會(huì)從損傷的細(xì)胞中釋放出來暴露于巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表面，巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均具有吞噬作用，CRP即可通過介導(dǎo)吞噬作用予以清除。另外CRP還可以通過本身的陽離子的結(jié)合部位或Ca2+結(jié)合配體，經(jīng)過補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體并促使其與CRP結(jié)合，最終形成膜復(fù)合物C5～C9清除缺氧損傷細(xì)胞、外來致病因子等。因此當(dāng)缺氧在內(nèi)的各種因素?fù)p傷細(xì)胞時(shí)， PC等CRP配體暴露于細(xì)胞表面，CRP可通過激活補(bǔ)體或介導(dǎo)吞噬作用造成血管內(nèi)膜細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)CRP可導(dǎo)致腎小球膜細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，并激活 NF-κB[12]，而通過應(yīng)用鈣離子鰲合劑減低鈣離子濃度的預(yù)處理可減弱CRP介導(dǎo)的NF-κB的激活。因此CRP激活NF-κB是通過升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度介導(dǎo)的，而激活的NF-κB 會(huì)促進(jìn)ET-1 mRNA 的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而使ET-1濃度增加，使血管收縮。同時(shí)CRP可引起細(xì)胞直接損傷，主要通過降低線粒體膜電位及加重?fù)p傷細(xì)胞的鈣超載介導(dǎo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRP可以促進(jìn)頸動(dòng)脈血管成形術(shù)后小鼠的平滑肌細(xì)胞增生[13]。CRP還可直接調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，內(nèi)源性一氧化氮生成減少是其一個(gè)表現(xiàn)，主要原因是CRP降低了一氧化氮合酶的表達(dá)及其生物活性[14]。

當(dāng)人體長期暴露于高原低氧環(huán)境中，血清中CRP含量升高，與細(xì)胞膜結(jié)合的CRP增加,CRP可通過直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)ET-1的分泌，降低一氧化氮合酶的表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的移行及新生內(nèi)膜的形成等機(jī)制收縮血管、使血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致HAPH的形成。CRP含量的升高同時(shí)加重了內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加之高原缺氧本身會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮功能紊亂。而內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂也是HAPH的一個(gè)主要觸發(fā)因素，因此CRP也可通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂使肺血管收縮從而參與HAPH的形成。另外CRP還可通過炎癥反應(yīng)參與HAPH的形成過程。

三、 IL-6與HAPH的關(guān)系

1. IL-6的概述: IL-6是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一種細(xì)胞因子。機(jī)體多種組織細(xì)胞可產(chǎn)生IL-6，如單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，尤其在腫瘤壞死因子(tumor necrosis fact, TNF)、脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)等的刺激下含量增加，同時(shí)在創(chuàng)傷、感染和應(yīng)激等因素所致的炎癥反應(yīng)中IL-6mRNA表達(dá)明顯升高。它和血細(xì)胞生長因子相互作用，相互協(xié)調(diào)，共同完成造血及免疫調(diào)節(jié)等功能，除此之外還參與了機(jī)體細(xì)胞分化、炎癥等的病理生理過程。IL-6與IL-6受體結(jié)合，引發(fā)炎癥性疾病，刺激淋巴細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞等，分泌炎癥性介質(zhì)，并且促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的成熟與分化[15]。

2. IL-6在 HAPH患者血清中含量升高: 缺氧環(huán)境中4 h即可導(dǎo)致人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中IL-6mRNA 的表達(dá)翻一倍[16]。常壓下，人體血清IL-6水平在運(yùn)動(dòng)前后無明顯差異，而在4000 m低氧環(huán)境下，安靜和體力負(fù)荷后，人體血清IL-6平均較同狀態(tài)下不同海平面對(duì)照值顯著增高，說明高原低氧環(huán)境對(duì)人體血清IL-6有明顯影響[17]。提示肺動(dòng)脈高壓患者血清中IL-6的升高并非由單純的炎癥刺激所致，應(yīng)復(fù)合考慮是由缺氧引起的IL-6的升高，印證了近年提出的“Inflammatory Hypoxia”(炎癥性低氧)的概念，所謂“炎癥性低氧”是指低氧能誘發(fā)炎癥，炎癥又可進(jìn)一步加重低氧，形成惡性循環(huán)。低氧與炎癥之間的惡性循環(huán)是防治HAPH的難點(diǎn)之一，而抗炎是打破這種惡性循環(huán)的關(guān)鍵策略[18-19]。

不僅在HAPH患者體內(nèi)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有同樣的發(fā)現(xiàn)。慢性低氧誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓小鼠肺組織中發(fā)現(xiàn)，IL-6 mRNA表達(dá)提高，IL-6蛋白表達(dá)增強(qiáng)并且IL-6的濃度增加。并受基因水平調(diào)控[20]，注射IL-6能誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)，IL-6加重低氧誘導(dǎo)PH的血管重構(gòu)，在過度表達(dá)IL-6的轉(zhuǎn)基因小鼠中,血管表現(xiàn)出了PH式重構(gòu)[21-22]。在低氧誘導(dǎo)的PH模型中,IL-6基因敲除可血管起到保護(hù)作用，表現(xiàn)為抑制肌型動(dòng)脈中膜厚增生、減輕右室肥厚程度、降低右室收縮壓及減少炎癥細(xì)胞聚集[23]。徐雷等[24]發(fā)現(xiàn)在野百合堿誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓模型實(shí)驗(yàn)組肺組織中IL-6濃度增加，且pearson相關(guān)分析表明大鼠肺動(dòng)脈收縮壓與IL-6呈正相關(guān)，也表明了IL-6參與了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展過程，以上的研究發(fā)現(xiàn)高原低氧環(huán)境可使機(jī)體中IL-6水平增加，且IL-6含量的增加會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓、加重肺血管重構(gòu)。

3. IL-6基多態(tài)性與高原肺動(dòng)脈高壓發(fā)生的關(guān)系: Chaouat等[25]發(fā)現(xiàn)循環(huán)IL-6與平均肺動(dòng)脈壓相關(guān)。IL-6基因-174位點(diǎn)C/G多態(tài)性分為GG、Gc和cC三種基因，其中GG基因患者肺動(dòng)脈壓較Gc和cC基因的高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者認(rèn)為IL-6基因-174位點(diǎn)C/G基因多態(tài)性與缺氧性肺動(dòng)脈高壓有關(guān)，且IL-6 G(-174)G基因型平均肺動(dòng)脈壓力水平遠(yuǎn)高于CG及cc基因型。

4. IL-6參與HAPH發(fā)生的機(jī)制: HAPH發(fā)生主要部位是遠(yuǎn)端的肺動(dòng)脈，肺血管壁由肺血管平滑肌細(xì)胞(pulmonary vascular smooth muscle cell, PVSMC)、肺成纖維細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞(pulmonary vascular endothelial cell, PVEC)組成，這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常變化是導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高的主要原因。而PVSMC是肺血管重塑的主要效應(yīng)細(xì)胞[26]。當(dāng)受到IL-6刺激時(shí)，PASMC表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，細(xì)胞增殖活性、合成和分泌基質(zhì)蛋白及炎癥因子(IL-6、Y-干擾素)的活性增加，促使炎癥細(xì)胞聚集產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，并通過促進(jìn)PASMC的增殖和遷移促成肺血管重塑。IL-6的過度表達(dá)能加快肺動(dòng)脈肌型化，破壞肺血管內(nèi)膜正常結(jié)構(gòu)及功能，最終導(dǎo)致血管內(nèi)膜增殖性閉塞性病變，使管腔狹窄加重缺氧[27]。IL-6的高表達(dá)能促進(jìn)肺動(dòng)脈的肌化程度其機(jī)制可能為IL-6可由PVEC分泌，而PVSMC對(duì)IL-6的分泌有抑制作用，IL-6含量升高間接刺激PVSMC數(shù)量增加，其機(jī)制與受體酪氨酸激酶(RTK) 及酪氨酸激酶(JAK)牽涉的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。IL-6引起血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)可能是通過血管內(nèi)皮生長因子使PVEC向PASMC轉(zhuǎn)分化了從而間接增加了PASMC的數(shù)量，進(jìn)而使肺血管管腔變狹窄[28]，使血管阻力進(jìn)行性升高，發(fā)展為HAPH。

在高原缺氧環(huán)境下會(huì)使機(jī)體IL-6水平升高，而IL-6本身為一種炎癥細(xì)胞因子，在HAPH中，炎癥反應(yīng)使肺組織細(xì)胞代謝需氧量增加，而肺微循環(huán)血栓等原因阻斷氧的供給導(dǎo)致肺組織的氧供需失衡，在炎癥部位形成低氧環(huán)境，加重了低氧的程度。肺動(dòng)脈高壓患者中全身炎癥反應(yīng)與氣道、肺血管結(jié)構(gòu)的病理變化基本一致，提示隨著氣道、肺血管重構(gòu)的發(fā)展，炎癥因子的表達(dá)也呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)。高原缺氧可導(dǎo)致IL-6表達(dá)升高，從而激活炎癥細(xì)胞及下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動(dòng)增殖過程,同時(shí)白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶(interleukin receptor associated kinases，IRAK)家族也被激活，IRAK-4誘導(dǎo)IRAK-1發(fā)生磷酸化，并引發(fā)自動(dòng)磷酸化過程，與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子結(jié)合形成復(fù)合物，最終激活NF-κB等核轉(zhuǎn)錄因子，引起IL-6等一系列炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加，并形成類似“瀑布效應(yīng)”，使機(jī)體組織產(chǎn)生炎癥病理損傷，損傷血管內(nèi)皮等細(xì)胞，更有甚者可引起致死性疾病[29]。同時(shí)持續(xù)IL-6高表達(dá)則可以促進(jìn)氧自由基的大量產(chǎn)生，如組胺和花生四烯酸等，加重了氣道炎癥反應(yīng)提示預(yù)后不佳，預(yù)后較差也可引起病理性損傷[30]。

IL-6能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮素、血管內(nèi)皮生長因子等，還可以促進(jìn)血細(xì)胞的發(fā)育，有促進(jìn)造血的功能，加之其破壞了血管內(nèi)膜的正常生理功能，參與凝血的瀑布反應(yīng)，促血小板聚集，誘導(dǎo)血栓的形成。IL-6可用于慢性血栓形成性肺動(dòng)脈高壓的造模，并獲得了成功[31]。肺血管血栓的形成通過增加肺血管阻力參與PH病理生理過程。另外，CRP是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的，當(dāng)急性損傷或炎癥，肝細(xì)胞在IL-6等細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下產(chǎn)生大量CRP，兩者呈正相關(guān)。即CRP升高時(shí)IL-6水平也同時(shí)升高，間接反映出了IL-6的濃度[32]。

綜上所述,高原地區(qū)天然低氧環(huán)境可引起機(jī)體細(xì)胞缺氧，使得肺組織中CRP、IL-6升高并通過多種途徑導(dǎo)致肺血管痙攣、收縮、重塑，加之基因的易感性最終演變?yōu)镠APH，HAPH嚴(yán)重影響高原人群的生活質(zhì)量，因此積極尋找其發(fā)病機(jī)制對(duì)保障高原人民的身心健康有著非常重要的意義。

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(本文編輯：王亞南)

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2015-10-23)