特發(fā)性肺纖維化中TGF-β1誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用機(jī)制研究進(jìn)展

邱　靜　孫　建　李萬成

?

·綜述·

特發(fā)性肺纖維化中TGF-β1誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用機(jī)制研究進(jìn)展

邱靜1孫建2李萬成2

肺纖維化，特發(fā)性；TGF-β1；上皮細(xì)胞間質(zhì)；轉(zhuǎn)化

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化間質(zhì)性肺炎，為臨床最常見的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)，其特征性病理改變類型為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)[1-2]。IPF病理特點(diǎn)為Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生，肌纖維母細(xì)胞聚集以及肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑[3]。目前認(rèn)為IPF起源與肺泡上皮反復(fù)發(fā)生微小損傷后的異常修復(fù)有關(guān)。反復(fù)的微小損傷導(dǎo)致肺泡上皮異常激活，產(chǎn)生多種生長因子和趨化因子誘導(dǎo)纖維形成及間質(zhì)細(xì)胞增殖[4-5]。IPF中成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞主要通過EMT過程產(chǎn)生。EMT是指完全分化上皮細(xì)胞通過細(xì)胞表型改變轉(zhuǎn)化為完全分化間質(zhì)細(xì)胞的過程，主要轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo) EMT的發(fā)生以及協(xié)同其他細(xì)胞因子如血小板源生長因子、結(jié)締組織生長因子等參與肺纖維化的形成[7-8]?，F(xiàn)對(duì)其在IPF中誘導(dǎo)EMT過程作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

一、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)

EMT是指完全分化上皮細(xì)胞通過特定程序?qū)е录?xì)胞表型改變轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。通過EMT過程上皮細(xì)胞失去極性，標(biāo)志物丟失或下調(diào)，細(xì)胞骨架重建，獲得成纖維細(xì)胞形態(tài)，具有可移動(dòng)性和侵襲性。EMT分為3型：1型EMT與胚胎植入、發(fā)育和器官形成相關(guān)，也能通過EMT逆轉(zhuǎn)產(chǎn)生新的上皮；2型EMT與損傷修復(fù)、組織再生和器官纖維化相關(guān)，在創(chuàng)傷和炎癥損傷后產(chǎn)生成纖維細(xì)胞和其他相關(guān)細(xì)胞重構(gòu)組織；3型EMT出現(xiàn)于新生的細(xì)胞，與腫瘤形成和轉(zhuǎn)移有關(guān)，由癌基因通路介導(dǎo)[9]。

EMT發(fā)生時(shí)上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)缺失或下調(diào)，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)[10]。上皮細(xì)胞標(biāo)志物主要有：E-鈣粘素(E-cadherin, E-cad)，緊密連接蛋白1(zonula occludens-1, ZO-1)。間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物主要有：α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SM A )、波形蛋白(vimentin)、Ⅰ型膠原蛋白(col type I)、纖維連接蛋白(fibronectin)、纖維狀肌動(dòng)蛋白(F-actin)[11]。

上皮細(xì)胞通過細(xì)胞間黏附機(jī)制相互連接，E-cad為上皮細(xì)胞間緊密連接的重要成分，可保持細(xì)胞完整性和極性。EMT早期E-cad表達(dá)受限，導(dǎo)致細(xì)胞間緊密連接受損，上皮細(xì)胞黏附性減弱，遷徙性增強(qiáng)。細(xì)胞骨架重排，新表型蛋白α-SMA、vimentin等表達(dá)，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，類似成纖維細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞。這些改變導(dǎo)致細(xì)胞遷徙、收縮能力增強(qiáng)[12]。

二、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β, TGF-β1)

TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，在細(xì)胞生長、分化、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)( extracellular matrix, ECM )合成及損傷修復(fù)方面起著重要作用[13]?？捎裳“?、上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，肺內(nèi)的 TGF-β1 主要由肺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌。哺乳動(dòng)物中TGF-β家族含有3個(gè)亞型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它們通過與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。目前發(fā)現(xiàn)與TGF-β具有特異性結(jié)合的受體有3類：即 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ[14]。Ⅰ、Ⅱ型受體為跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，細(xì)胞對(duì)TGF-β剌激的應(yīng)答主要依賴于Ⅰ、Ⅱ型受體間的相互作用。TGF-β與TGF-βRⅠ、Ⅱ結(jié)合形成聚體復(fù)合物，TGF-βRⅡ連接TGF-βRⅠ與TGF-β，TGF-βRⅠ負(fù)責(zé)傳遞TGF-β信息[15]。

TGF-β1由Assoian等1985年首次在人血小板中分離出來?；罨腡GF-β1相對(duì)分子量為25×103的多肽，由2條相對(duì)分子量為11×103，含有112個(gè)氨基酸構(gòu)成的單鏈通過二硫鍵結(jié)合而成[16]。其主要作用為：促進(jìn)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞合成膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，趨化并促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增殖及成熟分化，抗炎和促進(jìn)損傷修復(fù)[17]。

三、TGF-β1與EMT

TGF-β1被證實(shí)是肺纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子。用TGF-β1處理肺上皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cad等表達(dá)下調(diào)，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物α-SMA等表達(dá)上調(diào)。而細(xì)胞形態(tài)也發(fā)生改變，上皮細(xì)胞間連接減少，細(xì)胞成紡錘體樣[18]，上皮細(xì)胞發(fā)生EMT。證明TGF-β1可誘導(dǎo)EMT，在肺纖維化中起重要作用[19]。其誘導(dǎo)EMT信號(hào)傳導(dǎo)通路主要有Smad蛋白依賴型和非Smad蛋白依賴型。

1. Smad蛋白依賴型信號(hào)傳導(dǎo)通路: Smad蛋白是近年發(fā)現(xiàn)參與TGF-β信號(hào)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的一類信號(hào)蛋白[20]。哺乳動(dòng)物中有8種Smad蛋白，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分為3類：①受體調(diào)節(jié)型Smad蛋白(R-Smads)，包括Smad1、2、3、5、8；②共同中介型Smad蛋白(Co-Smads),包括Smad4；③受體抑制性Smad蛋白(I-Smads)，包括Smad6、7[21]。

TGF-β1信號(hào)由Smad蛋白從細(xì)胞漿傳到細(xì)胞核，與其他轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄[22]。信號(hào)傳導(dǎo)中，TGF-β1首先與TGF-βRⅡ結(jié)合形成二聚體復(fù)合物，然后與TGF-βRⅠ結(jié)合形成四聚體復(fù)合物，從而激活TGF-βRⅠ。TGF-βRⅠ與Smad2、3蛋白結(jié)合使其磷酸化，導(dǎo)致其活化?；罨腟mad2、3蛋白與Smad4蛋白結(jié)合成為復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中參與靶基因調(diào)節(jié)。Smad6、7蛋白可與TGF-βRⅠ結(jié)合，抑制Smad2、3蛋白活化，從而阻止TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)[23-25]。高潔等[26]通過給Smad3基因敲除大鼠注射活性TGF-β1，證明其可阻礙TGF-β1誘導(dǎo)組織蛋白酶抑制劑(TMP-1)表達(dá)，從而促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。徐國萍等[27]實(shí)驗(yàn)證明TGF-β1可在體外誘導(dǎo)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其機(jī)制與Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。

2. 非Smad蛋白依賴型傳導(dǎo)通路

非Smad蛋白依賴型傳導(dǎo)通路主要包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路、Rho/ROCK通路、Wnt/Wingless信號(hào)通路、過氧化物酶體增生物激活受體( peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)等。

(1)MAPK通路: MAPK通路是非Smad蛋白依賴型通路中最重要的一條途徑。其信號(hào)傳導(dǎo)途徑由絲/蘇氨酸蛋白激酶組成，通過MAPKKK-MAPKK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)逐級(jí)磷酸化，將信號(hào)從細(xì)胞外傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞核中，從而調(diào)控基因表達(dá)及細(xì)胞周期。 MAPK包括：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)、應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK/JNK)、p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinasep, p38MAPK)、ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶 1 (big MAP kinase1, BMK1) ，其中p38MAPK與肺纖維化關(guān)系密切[21-22]。

MAPK誘導(dǎo)EMT過程機(jī)制可能有：①TGF-β激活TGF-β受體復(fù)合物時(shí)，導(dǎo)致p38MAPK逐級(jí)活化，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因ATF-2和ELK-1調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控EMT蛋白表達(dá)；②TNF受體結(jié)合蛋白6與TGF-β聯(lián)合激酶1(TAK1)通過TGF-βRⅠ泛素化激活，Smad7蛋白連接TGF-βRⅠ與p38MAPK、TAK1、JNK并激活因子，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和c-Fos，從而調(diào)控EMT[24]。

(2)Rho/ROCK通路： Rho蛋白是Ras超家族中最早克隆出來的蛋白，具有GTP酶活性，被稱為Rho GTP酶。ROCK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，為Rho下游效應(yīng)分子[24]。Rho調(diào)控細(xì)胞骨架蛋白，細(xì)胞黏附及能動(dòng)性、促進(jìn)應(yīng)力纖維形成。Rho通過多種細(xì)胞因子調(diào)控，激活劑為：鳥苷酸交換蛋白(GEF)；抑制劑為：GTP酶激活蛋白、GDP解離抑制因子( GDP dissociation inhibitor, GDI)。

正常情況下Rho與GDI結(jié)合成無活性復(fù)合物,當(dāng)受到細(xì)胞外信號(hào)刺激時(shí)，GEF催化Rho活化，Rho從復(fù)合物中解離，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜，將信號(hào)傳遞給ROCK，其絲氨酸/蘇氨酸磷酸化激活，活化ROCK誘導(dǎo)肌球蛋白磷酸酶磷酸化而失去活性，解除對(duì)MLC脫磷酸化作用，使胞漿中MLC磷酸化水平上調(diào)。MLC磷酸化水平在平滑肌細(xì)胞中決定細(xì)胞收縮功能，在非平滑肌細(xì)胞中控制肌動(dòng)蛋白微絲骨架聚合動(dòng)力學(xué)。Rho/ROCK通路通過調(diào)節(jié)微絲骨架參與EMT過程[29]。劉小賢[30]的研究證明Rho/ROCK通路參與了TGF-β1介導(dǎo)的上皮細(xì)胞EMT過程。

(3) Wnt/Wingless信號(hào)通路： Wnt/Wingless與多種生長因子共同作用參與EMT過程，其中包括TGF-β1。Wnt蛋白本身不能誘導(dǎo)EMT，主要通過β-catenin調(diào)節(jié)。其可抑制Wnt蛋白重要成分GSK-3，導(dǎo)致細(xì)胞中β-catenin大量積聚，上皮細(xì)胞E-cad表達(dá)下調(diào)，從而調(diào)控EMT過程[31-32]。

(4) 過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)：PPAR是近年發(fā)現(xiàn)的一種G蛋白偶聯(lián)受體，研究發(fā)現(xiàn)PPAR可使A549細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生EMT過程。Sun等[32]實(shí)驗(yàn)證明PPAR-γ可使上皮細(xì)胞E-cad表達(dá)下調(diào)，減少結(jié)締組織生長因子、Ⅰ型膠原的生成。PPAR調(diào)節(jié)EMT的具體機(jī)制目前仍不明確，有待進(jìn)一步研究。

(5)核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)： NF-κB是一種多功能的核轉(zhuǎn)錄因子,為調(diào)控免疫反應(yīng)和炎癥的主要核轉(zhuǎn)錄因子之一。核轉(zhuǎn)錄因子包括Snail家族、HLH家族、ZEB家族[33-34]。Snail為鋅指轉(zhuǎn)錄因子，由Snail1、Snail2、Snail3組成；ZEB主要包括ZEB-1與ZEB-2[35]。研究表明，NF-κB可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Snail、ZEB-1和ZEB-2的表達(dá)從而使上皮橋粒斑蛋白和E-cadherin基因的表達(dá)下調(diào),同時(shí)誘導(dǎo)Vimentin間質(zhì)特定基因的表達(dá)上調(diào),從而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[36]。

IPF為不可逆疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，最終可導(dǎo)致呼吸衰竭，是呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重慢性疾病之一。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前缺乏有效的治療手段及治療藥物。TGF-β1誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)在IPF中其著重要作用，EMT分子機(jī)制及抑制機(jī)制還未完全清楚，加強(qiáng)對(duì)上述作用機(jī)制及其他未發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制深入研究可為臨床治療提供新的藥物作用靶點(diǎn)及新的治療手段。

1任成山, 錢桂生. 特性性間質(zhì)性肺炎的現(xiàn)代概念及研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2010, 3(4): 276-280.

2American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classificationof the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165(2): 277-304.

3蔡后榮. 2011年特發(fā)性肺纖維化診斷和治療循證新指南解讀[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2011, 10(4): 313-316.

4Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis: new in-sights in its pathogenesis[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2002, 34(8): 1534.

5Selman M, Pardo A. The epithelial/fibroblastic pathway in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2003, 29(Suppl): S93-97.

6Zavadil J, Bottinger EP. TGF-beta and epithelial- to-mesenchymal transitions[J]. Oncogene, 2005, 24(29): 5764-5774.

7Sheppard D. Pulmonary fibrosis: a cellular overreaction or a failure of communication? [J]. J Clin Invest, 2001, 107(12): 1501-1502.

8芮煒瑋, 易祥華. 轉(zhuǎn)化生長因子β1及相關(guān)細(xì)胞因子在肺纖維化發(fā)生中的作用[J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版, 2010, 31(3): 133-136.

9廖程程, 陳亞紅. 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的作用[J]. 生理科學(xué)進(jìn)展, 2013, 44(3): 216-219.

10Willis BC, duBois RM, Borok Z. Epithelial origin of myfibroblasts during fibrosis in the lung [J]. Proc Am Thorac Soc, 2006, 3(4): 377-382.

11Kalluri R, Neilson EG. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis [J]. J Clin hvest, 2003, 112(12): 1776-1784.

12黃振杰, 鄭金旭, 莫?jiǎng)P填, 等. TGF-β1誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化[J]. 吉林醫(yī)學(xué), 2010, 31(29): 5062-5064.

13Robert AB, Flanders KC, Heine UI, et al. TransformatingGrowth factor-β: multifunctional regulator of differentiation and development [J]. Philos Trans R Soc Lond, 1990, 327(1): 145-154.

14Ebner R, Chen RH, Lawlers HU, et al. Determination of typeⅠreceptor specificity by the typeⅡ receptors for TGF-βor activin [J]. Science, 1993, 262(3): 900-902.

15甘紅英, 劉學(xué)軍. 轉(zhuǎn)化生長因子-β1及其受體在肺纖維化中的作用[J]. 國際呼吸雜志, 2006, 26(12): 860-865.

16Lyons RM, Moses HL. The Beta-type Transforming Growth factors and the regulation of cell proliferation [J]. Eur J Biochem, 1990, 187(3): 467-473.

17董曉峰, 趙靜, 王獻(xiàn)華, 等. 轉(zhuǎn)化生長因子β1相關(guān)基因在肺纖維化中的作用[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2012, 39(6): 1548-1552.

18Kolosova I, Nethery D, Kern JA. Role of Smad2/3 and p38 MAP kinase in TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition of pulmonary epithelial cells [J]. J Cell Physiol, 2011, 226(5): 1248-1254.

19Wolters PJ, Collard HR, Jones KD. Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Annu Rev Pathol, 2014, 9: 157-179.

20Attisano L, Wrana JL. Signal transduction by the TGF-β1 superfamily[J]. Science, 2012, 296(5573): 1646-1647.

21陳娟, 王昌明. 轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化與肺纖維化關(guān)系的研究現(xiàn)狀與展望[J]. 國際呼吸雜志, 2012, 32(12): 929-932.

22Zaringhalam J, Akhtari Z, Eidi A, et al. Relationship between serum IL10 level and p38MAPK enzyme activity on behavioral and cellular aspects of variation of hyperalgesia during different stages of arthritis arthritis in rats[J]. Inflammopharmacology, 2014, 22(1): 37-44.

23Heldin CH, Moustakas A. Role of Smads in TGF-β signaling[J]. Cell Tissue Res, 2012, 347(1): 21-36.

24Mu Y, Gudey SK, Landstr?m M. Non-Smad signaling pathways[J]. Cell Tissue Res, 2012, 347(1): 11-20.

25白瓊. TGF-β1/Smad3與JNK信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在小鼠肺纖維化中的作用及相互關(guān)系的研究[D]. 山西醫(yī)科大學(xué), 2014.

26高潔, 劉培慶. 結(jié)締組織生長因子及其在心血管疾病中的作用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2006, 12(20): 1219-1221.

27徐國萍, 徐璟達(dá), 李海霞, 等. TGF-β1誘導(dǎo)的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變[J]. 復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2007, 34: 223-227.

28Bishop AL, Hall A. Rho GTPases and their effector proteins [J].Biochem J, 2000, 348 Pt2: 241-255.

29Manickam N, Patel M, Griendling KK, et al. RhoA/Rho kinase mediates TGF-β1-induced kidney myofibroblast activation through Poldip2/Nox4-derived reactive oxygen species[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2014, 307(2): 159-171.

30劉小賢. RhoA/ROCK信號(hào)通路在TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化中的作用[D]. 中南大學(xué), 2008.

31Xu J, Lamouille S, Derynck R. TGF-β-induced epithelial to mesenchymal transition[J]. Cell Res, 2009, 19(2): 156-172.

32Sun Z, Wang C, Shi C, et al. Activated Wnt signaling in duces myofibroblast differentiation of mesenchymalstem cells, contributing to pulmonary fibrosis[J]. Int J Mol Med, 2014, 33(5): 1097-1109.

33Tan X, Dagher H, Hutton CA, et al. Effects of PPAR gamma ligands on TGF-betal-induced epithelial mesenchymal transition in alveolar epithelial cells[J]. Respir Res, 2010, 11: 21.

34Perkins ND. The diverse and complex roles of NF-κB subunits in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(2): 121-132.

35Hsu YL, Chen CY, Lin IP, et al. 4-Shogaol, an active constituent of dietary ginger, inhibits metastasis of MDA-MB-231 human breast adenocarcinoma cells by decreasing the repression of NF-κB/Snail on RKIP[J]. J Agric Food Chem, 2012, 60(3): 852-861.

36劉寶玉, 黃杰安, 劉詩權(quán), 等. NF-κB對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及侵襲轉(zhuǎn)移的影響[J]. 世界華人消化雜志, 2014, 22(23): 3403-3409.

(本文編輯：張大春)

邱靜，孫建，李萬成. 特發(fā)性肺纖維化中TGF-β1誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用機(jī)制研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 212-214.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.026

四川省科技廳基金資助項(xiàng)目(2014JY0176)

610500 成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1

610500 成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2

李萬成，Email: 316608439@qq.com

R563

A

2015-6-10)