BNP、HIF-2α與高原肺動脈高壓關(guān)系的研究進展

張　歡　 華　毛　郭月輝

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·綜述·

BNP、HIF-2α與高原肺動脈高壓關(guān)系的研究進展

張歡1華毛2郭月輝3

肺動脈高壓；高原；低壓低氧；B型腦鈉肽；低氧誘導(dǎo)因子-2α

高原肺動脈高壓的發(fā)病率及病死率均高，一直是威脅高原移居人群身體健康的重要原因。國內(nèi)外學(xué)者通過對B型腦鈉肽、低氧誘導(dǎo)因子-2α在低壓、低氧條件下肺動脈高壓患者血清含量變化及相關(guān)性的研究，為高原肺動脈高壓的預(yù)防提供了理論依據(jù)及靶向治療方法?，F(xiàn)就B型腦鈉肽、低氧誘導(dǎo)因子-2α在高原肺動脈高壓中的研究進展作一闡述。

一、高原肺動脈高壓

高原肺動脈高壓( high altitude pulmonary hypertension, HAPH)是一組由高原特殊環(huán)境(低壓、低氧、寒冷)引起肺血管壓力持續(xù)升高的疾病。常見于生活在海拔3 000米以上的人群或自平原進入高原的人群。

1. 流行病學(xué): 高原地區(qū)有諸多不利于人類生存的因素，以低壓、低氧、寒冷為著，HAPH發(fā)病率高，病情危害嚴(yán)重。目前針對于HAPH的發(fā)病率調(diào)查尚無詳細(xì)、具體的報告，但2005年5月國際高山醫(yī)學(xué)協(xié)會(ISMM)標(biāo)準(zhǔn)指出，慢性高原病(chronic mountain sickness, CMS)特征之一即顯著的肺動脈高壓，CMS患者與居住同高度的健康人相比，有中度或明顯的肺動脈高壓。由此可知，CMS流行病學(xué)特點包含HAPH流行病學(xué)特點。慢性高原病流行病學(xué)調(diào)查顯示：CMS患病率與海拔高度呈正相關(guān)；男性患病率高于女性，兒童患病率高于成人；移居者患病率高于世居者；移居漢族患病率高于藏族。冬春季節(jié)轉(zhuǎn)換時易發(fā)病，其誘因包括呼吸道感染、勞累、吸煙等[1]。

2. 發(fā)病機制: HAPH發(fā)病機制可能為高原特有環(huán)境導(dǎo)致低氧血癥損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激炎癥介質(zhì)的釋放，促進肺血管痙攣、重構(gòu),隨之肺動脈增厚,肺血管阻力升高,最終肺動脈壓增高[2]。同時，血容量和肺血流量增加、血管內(nèi)血栓形成、血液粘稠度增加、肺動脈楔壓升高等使其進一步加重[3]。多種因子參與了肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展過程，包括內(nèi)皮素(endothelin, ET)、5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HTR)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(prostaglandin, PG)和K離子通道等。而低氧誘導(dǎo)因子(hypoxic inducible factor, HIF)可誘導(dǎo)ET及VEGF的合成。相關(guān)研究證實肺動脈壓力與B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)含量聯(lián)系密切[4]。

二、B型腦鈉肽

BNP通過抑制交感神經(jīng)活性、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等功能,從而起到利鈉、利尿和降壓的作用。BNP可與靶細(xì)胞表面受體A(natriuretic peptide receptor A, NPR-A)結(jié)合發(fā)揮作用[5]。NPR-A基因在BNP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮著重要的作用，是缺氧引起的肺動脈高壓的發(fā)病機制，同時具有調(diào)節(jié)血管緊張度的作用。通過肽鏈內(nèi)切酶24.11來抑制BNP的分解從而增加其活性，可延緩HPAH的發(fā)生。

1. BNP與低氧: BNP含量與缺氧程度相關(guān)，隨著缺氧程度的加重而相應(yīng)升高，且隨著血氧分壓的降低，肺小動脈收縮，使肺動脈壓升高。慢性缺氧大鼠的血漿BNP水平明顯升高,證明缺氧可促進BNP的合成和分泌。BNP缺乏的小鼠在慢性缺氧環(huán)境中易發(fā)生肺動脈高壓，而過度表達BNP的小鼠對缺氧導(dǎo)致的高血壓具有一定的抵抗性。近期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)缺血缺氧性腦病患兒血漿BNP水平顯著高于對照組，其主要原因可能是由于缺氧促進BNP合成與分泌[6-7]；氧療可能有延緩肺動脈高壓進展作用。

2. BNP與肺動脈高壓: 肺動脈高壓時誘導(dǎo)血管內(nèi)及其周圍炎性介質(zhì)釋放、炎癥細(xì)胞浸潤，加速肺血管重構(gòu)，BNP可減少氧自由基(活化的巨噬細(xì)胞和活性氧等)的產(chǎn)生，因而可削弱炎癥的氧化應(yīng)激作用[8]。除擴血管作用之外，BNP能促進細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷(cGMP)，并減輕血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而抑制血管重構(gòu)。

血漿BNP水平與肺動脈壓有一定相關(guān)性[9]。研究發(fā)現(xiàn)BNP與慢性高原病患者的肺動脈壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。Goto等[11]發(fā)現(xiàn)排除左心衰竭和左心室肥大后，肺動脈高壓患者的BNP濃度與右心導(dǎo)管測量的肺動脈收縮壓成正相關(guān)。相關(guān)研究顯示正常肺動脈壓組血漿BNP水平顯著低于肺動脈高壓組[12]。高原特殊環(huán)境是HAPH的重要誘因，低壓、低氧等因素可使局部收縮血管的刺激性活性物質(zhì)增多，從而與舒張血管的活性物質(zhì)比例失衡，肺血管痙攣收縮，肺循環(huán)阻力增加，右心室后負(fù)荷增加。高原寒冷、干燥可使體表血管收縮，蒸發(fā)量減少，回心血量增加，進一步加重心臟負(fù)荷。低氧可繼發(fā)性引起紅細(xì)胞增多、血液粘稠度增加，促進肺動脈高壓形成。BNP是預(yù)測高原肺動脈高壓不可或缺的因素。

三、HIF-2α

缺氧誘導(dǎo)因子家族(hypoxic inducible factors, HIFs)是機體適應(yīng)低氧反應(yīng)中的重要轉(zhuǎn)錄因子, 調(diào)控生物體中最重要、最廣泛的氧調(diào)節(jié)通路,在缺氧性疾病、胚胎的發(fā)育成長、正常的生理性適應(yīng)的發(fā)生、進展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

低氧誘導(dǎo)因子-2(hypoxic inducible factor-2, HIF-2)由α功能亞基和β結(jié)構(gòu)亞基組成[13]。兩個亞基可與下游目的基因的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，促進低氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄以適應(yīng)低氧狀態(tài)。低氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxic inducible factor-2α, HIF-2α)是由Tian等克隆出的HIF家族新成員,又稱為內(nèi)皮 PAS 蛋白-1 (endothelial PAS protein-1, EPAS-1)，缺氧條件下可在多種組織器官如內(nèi)皮、肺、腦、心、肝、腎、腸、胰腺的特定細(xì)胞中穩(wěn)定表達。

1. HIF-2α介導(dǎo)慢性缺氧： HIF-1α和HIF-2α在不同的時間窗口作用相同的基因。急性缺氧階段，HIF-lα被激活,HIF-2α則介導(dǎo)細(xì)胞慢性缺氧應(yīng)對反應(yīng)。Uchida等[14]對肺上皮細(xì)胞株(A549)進行長期低氧處理研究,表明肺上皮細(xì)胞在慢性低氧過程中HIF-2α發(fā)揮主要作用。隨缺氧時間的延長HIF-2α的表達進行性的增加，而HIF-1α表達呈進行性下降, 由此可見，HIF-lα主要介導(dǎo)快速(急性期)缺氧反應(yīng),HIF-2α介導(dǎo)長期(慢性期)缺氧反應(yīng)。

2. HIF-2α與肺動脈高壓： 缺氧條件下，為使機體適應(yīng)缺氧，HIF可啟動多種基因表達，與缺氧性肺血管重塑及肺動脈高壓的形成密切相關(guān)[15]。HIF-2α的靶基因包括兒茶酚胺合成、血管生長、骨髓造血、血管收縮等多個方面，現(xiàn)已明確HIF-2α可調(diào)控肺動脈內(nèi)皮中5%的基因。參與低氧性肺動脈高壓的因子有多種，如5-HTR、ET、VEGF、PG、NO等。其中VEGF與肺血管重構(gòu)密切相關(guān)，是誘導(dǎo)血管增生的重要因子，并可促進內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,侵入膠原中,形成管狀結(jié)構(gòu),導(dǎo)致血管新生。研究表明,HIF-2α比HIF-lα更易于結(jié)合VEGF增強子發(fā)揮作用,且VEGF mRNA在不同組織內(nèi)的表達和HIF-2α mRNA的表達十分一致[16]。在缺氧性肺動脈高壓大鼠體內(nèi)VEGF基因可被HIF-2α通過轉(zhuǎn)錄激活的方式上調(diào)，通過促進細(xì)胞增殖VEGF能在HAPH發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。此外，可釆用RNAi技術(shù)來區(qū)別HIF-lα和HIF-2α在低氧下的調(diào)控功能。Warnecke等[17]發(fā)現(xiàn)在Hep3B和Kelly細(xì)胞中紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)基因選擇性的受HIF-2α調(diào)控,而不是受控HIF-lα。EPO可促進紅細(xì)胞生成，使血容量、肺容量相應(yīng)增加以及血液粘稠度增加、血栓形成，加速HAPH形成。缺血情況下，EPO亦可刺激VEGF的表達，促進血管增生。相關(guān)實驗證明,在缺氧條件下，活化的HIF-2α促進肺動脈平滑肌細(xì)胞的增生是通過誘導(dǎo)forkhead boxM1(一種調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)錄因子)實現(xiàn)的[18]。

四、總結(jié)與展望

綜上所述，高原肺動脈高壓是一種嚴(yán)重的臨床常見的心肺疾病，死亡率較高。BNP含量測定是預(yù)測低壓低氧性肺動脈高壓的嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，促進BNP合成或抑制BNP分解或?qū)⒊蔀榕R床緩解肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展的新方向。目前臨床已將VEGF作為靶向治療的藥物，而HIF-2α有可能成為更新的高效靶向治療藥物應(yīng)用于臨床，并作為判斷慢性低壓低氧所致HAPH患者預(yù)后的新指標(biāo)。

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(本文編輯：王亞南)

張歡，華毛，郭月輝. BNP、HIF-2α與高原肺動脈高壓關(guān)系的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 210-211.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.025

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