降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義

張　娜　孫耕耘

?

降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義

張娜孫耕耘

降鈣素原;非感染性疾病;臨床意義

自20世紀(jì)90年代Assicot等[1]首次報道血清降鈣素原(procalcitonin, PCT)在膿毒血癥患者中明顯升高以來，降鈣素原作為一種新型的炎性標(biāo)志物，已在臨床得到廣泛應(yīng)用，諸多研究已經(jīng)證實了PCT對膿毒癥等感染性疾病中的診斷意義及價值[2]，其在非感染性疾病中的臨床意義也逐步引起人們關(guān)注?，F(xiàn)就降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義做一簡要概述。

一、PCT概述

PCT 是降鈣素的前肽物質(zhì)，無激素活性，由11號染色體的降鈣素-I( CALC-I) 基因編碼其mRNA，通常在甲狀腺濾泡旁細胞里合成并降解成有激素活性的降鈣素，所以在正常個體中檢測不到PCT的存在(PCT<0.1 ng/ml)。然而，在膿毒癥或炎性狀態(tài)下，PCT是由甲狀腺細胞以外的細胞合成和分泌。研究表明內(nèi)毒素、TNF、IL-6、IL-1等炎癥因子可誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生和釋放，但 PCT 不能刺激TNF-α及IL-1β表達, 因此PCT可能僅是一種次級炎癥介質(zhì), 可放大并加重炎癥反應(yīng)過程, 但不能啟動炎癥反應(yīng)。PCT在感染4 h后即可檢測到，6 h 后急劇上升，并在 6～24 h 維持該水平，不會降解為降鈣素，在體內(nèi)較穩(wěn)定，半衰期為 25～30 h[3]。體內(nèi)PCT的濃度主要取決于其新生成和血漿中衰竭的平衡，經(jīng)腎排出很少，所以即使在腎功能不全或腎衰的患者，體內(nèi)PCT的水平也不會明顯升高。

二、PCT在非感染性疾病中的臨床意義

1. 腫瘤：甲狀腺髓質(zhì)細胞癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性腫瘤，占甲狀腺癌的5%。降鈣素在診斷MTC時有較高的準(zhǔn)確性，但它容易分解不易保存，還有報道降鈣素陰性的MTC患者[4]。近來研究顯示PCT對診斷MTC及判斷其復(fù)發(fā)等方面有較高價值。Machens等[5]對112例術(shù)前檢測PCT的MTC患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示有107例PCT超過0.1 ng/ml，以0.1 ng/ml為閾值，診斷MTC的ROC面積為0.94，且隨PCT水平升高其治愈率也逐漸降低。在判斷MTC的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面，Algeciras等[6]對92例MTC及42例已治愈MTC患者分別進行了PCT的測定，結(jié)果表明已治愈者血清PCT均正常，而復(fù)發(fā)或癌轉(zhuǎn)移的血清PCT水平較新確診的MTC患者有明顯升高：241.7 ng/mlvs. 13.8 ng/ml，以0.16 ng/ml為閾值，將其作為判斷MTC復(fù)發(fā)的靈敏度、特異度可達91%、96% 。

早在1986年，Cate等[7]就已發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌患者有PCT的產(chǎn)生。Patout等[8]對147例原發(fā)性肺癌患者的血清PCT進行分析，發(fā)現(xiàn)血清PCT水平大于0.15 ng/ml是肺癌含神經(jīng)內(nèi)分泌成分的獨立風(fēng)險因素(HR=5.809)。小細胞肺癌、含神經(jīng)內(nèi)分泌成分的大細胞肺癌患者的血清PCT分別為0.33 ng/ml(0.11～0.99)、6.79 ng/ml(0.057～14.58)，而鱗癌和腺癌患者均低于0.1 ng/ml。但PCT并不適宜作為診斷含神經(jīng)內(nèi)分泌成分肺癌的有用標(biāo)志物。以0.15 ng/ml為截斷值，其診斷含神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌的靈敏度僅為63.8%、特異度為71.9%。血清PCT也是判斷肺癌不良預(yù)后的獨立因素，不論何種肺癌組織學(xué)類型，當(dāng)肺癌肝轉(zhuǎn)移時血清PCT會更高，平均水平為0.37 ng/ml(0.10～1.37)；當(dāng)PCT高于0.15 ng/ml時其生存時間也明顯縮短 91 d(95%CI: 53～129)vs. 353 d(95%CI: 238～468)。

部分腫瘤的發(fā)生常與慢性炎癥有關(guān)，長期局部慢性炎癥可導(dǎo)致DNA的損傷與突變，其中炎癥因子TNF-α、IL-1β及IL-6起到重要作用[9]。結(jié)直腸癌的發(fā)生常常與慢性炎癥腸病有關(guān)，研究顯示，PCT較高的男性健康個體，未來患結(jié)直腸癌的可能性增高，這可能與TNF-α、IL-1β及IL-6能夠誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生有關(guān)[10]。

發(fā)熱是由各種因素刺激機體的單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等釋放內(nèi)生致熱原(IL-1、IL-6、TNF-α)，從而導(dǎo)致體溫升高。感染、藥物、腫瘤本身等是導(dǎo)致癌癥患者體溫升高的常見原因。有研究表明發(fā)熱是影響腫瘤患者體內(nèi)PCT水平主要因素之一[11]，在一些因癌性發(fā)熱的患者中發(fā)現(xiàn)其血清PCT水平也會升高，平均水平為0.67 ng/ml[12]。

2.自身免疫性疾?。鹤陨砻庖咝约膊∈菣C體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損傷所引起的一種疾病。研究表明PCT在系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多數(shù)自身免疫性疾病及其活動期中均無明顯變化，但在以下幾種自身免疫性疾病中有較明顯升高[13]。

川崎病是一種發(fā)病機制尚未明確的急性發(fā)熱性疾病，其病理變化為全身性血管炎，好發(fā)于冠狀動脈，已取代風(fēng)濕熱成為我國小兒后天性心臟病的主要病因之一。Yasunori等[14]首次發(fā)現(xiàn)川崎病患兒血清PCT水平明顯升高。臨床早期應(yīng)用大量丙種球蛋白可降低冠脈損害的發(fā)生率，但仍有部分患兒對丙種球蛋白不敏感。研究發(fā)現(xiàn) PCT可作為預(yù)測川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害(包括對丙種球蛋白不敏感的患兒)的一項有價值的指標(biāo)，以0.5 ng/ml為閾值，PCT預(yù)測冠狀動脈病變的靈敏度為67%，特異度為64%[15]。

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病，PCT水平在判斷炎癥性腸病的嚴(yán)重程度中有重要意義。袁柏思等[16]根據(jù)ROC曲線，選取PCT=0.1 ng/ml作為判斷重度潰瘍性結(jié)腸炎的最佳截斷值，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為90.91%、80.00%、71.43%和94.12%。對克羅恩病患者的前瞻性研究顯示，血清PCT水平與克羅恩病的疾病活動指數(shù)、C-反應(yīng)蛋白水平、內(nèi)鏡下評分及核磁共振結(jié)腸成像評分均呈正相關(guān)，0.14 ng/ml可作為判斷重度克羅恩病的最佳截斷值[17]。

有報道成人Still病、韋格納肉芽腫、肺出血-腎炎綜合征患者在非感染情況下也會出現(xiàn)PCT的明顯升高[18]。

3.手術(shù)、外傷：在手術(shù)或外傷之后PCT可以升高，但升高的程度取決于手術(shù)或外傷的類型和程度。損傷范圍較小的手術(shù)或外傷PCT一般不升高，而在較大的胸部及腹部手術(shù)或外傷后1～2 d PCT可中度升高，傷口愈合良好無并發(fā)癥時，2 d后PCT便可降至正常。創(chuàng)傷后血清炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-α等非特異性的升高，刺激創(chuàng)傷組織的粘附分子表達，粘附單核細胞產(chǎn)生少量的PCT, PCT作為趨化因子，吸引更多單核細胞集聚產(chǎn)生大量PCT，但非粘附的單核細胞并不產(chǎn)生PCT，此種活性僅維持幾個小時，因此PCT僅在術(shù)后2 d升高[3]。Jun等[19]對患者術(shù)后的IL-1、CRP、PCT進行了比較分析，其中術(shù)后第1天PCT水平最有意義，當(dāng)PCT>0.1 ng/ml時可以預(yù)測術(shù)后不良事件的發(fā)生，敏感度、特異度為91.7%、78.7% 。器官移植為特殊類型的大型手術(shù)，不僅有較大的組織創(chuàng)傷還涉及到免疫排斥反應(yīng)，因此移植術(shù)后體內(nèi)PCT水平更高，且持續(xù)更長時間。有研究報道肺移植的患者術(shù)后第1天PCT最高可達5.72 ng/ml，在非感染情況下術(shù)后第7天才降至正常[20]。

4.冠心?。和庵苎獑魏思毎蠵CT mRNA的表達與一些炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β及IL-6的間接刺激有關(guān)[3]，而這些炎癥因子在動脈粥樣硬化的過程中也起著重要作用。研究表明動脈粥樣硬化、心肌缺血及炎癥的過程中均可產(chǎn)生PCT。血清PCT濃度根據(jù)冠狀動脈受累的數(shù)量而遞增，與患者未來心血管疾病死亡率相關(guān)[21]。當(dāng)冠心病患者并發(fā)心源性休克時PCT會明顯升高，PCT>2 ng/ml很可能預(yù)示著多器官功能衰竭而不一定表明是感染[22]。以PCT作為預(yù)測心源性休克患者30 d死亡率的指標(biāo)，當(dāng)?shù)?天超過1.23 ng/ml時敏感度、特異度分別為83.3%、83.3%;當(dāng)?shù)?天PCT超過0.71 ng/ml時敏感度、特異度分別為 90.0%、82.9%[23]。

5.急性胰腺炎：急性胰腺炎是常見的急腹癥之一，臨床上分為急性輕癥胰腺炎和急性重癥胰腺炎。急性胰腺炎時，胰腺蛋白酶的活化、胰腺微循環(huán)障礙可刺激粒細胞、 巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞等釋放TNF-α、IL-6、IL-8等細胞因子，急性重癥胰腺炎時這些細胞因子常明顯升高。血清PCT可用于判斷急性胰腺炎的嚴(yán)重程度及預(yù)后[24-25]。當(dāng)選取0.5 ng/ml為診斷重癥胰腺炎最佳截斷值時，特異性可達87%，血清PCT>2.0 ng/ml是急性胰腺炎患者病情嚴(yán)重、預(yù)后不良的指征[24]。急性腎衰是急性胰腺炎重要的并發(fā)癥之一，當(dāng)發(fā)生急性腎衰時血清PCT可增加近100倍。以3.30 ng/ml為截斷值，血清PCT預(yù)測急性胰腺炎發(fā)生急性腎衰的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為97.2%、92.3%、12.6、0.03[26]。

6.中毒：PCT在急性中毒患者中也可出現(xiàn)明顯變化，并和病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。一篇來自法國的報道，一家7人誤食毒蘑菇，飯后12 h后PCT便有明顯升高，12 h、36 h的PCT平均水平分別達25.44 ng/ml(7.29～48.22)、18.98 ng/ml(0.93～47.88)，在中毒3～4 d后降至正常[27]。在有機磷農(nóng)藥中毒及百草枯中毒患者中也發(fā)現(xiàn)有PCT的升高，PCT越高預(yù)示著病情越重，預(yù)后越差[28]。

臨床上PCT作為病情判定指標(biāo)使用，需密切結(jié)合患者的自身情況綜合考慮，血清PCT升高的患者，并不一定表明是感染，也可能與腫瘤、自身免疫性疾病、冠心病等非感染性疾病有關(guān)。當(dāng)考慮為非感染性疾病引起的PCT升高時，PCT水平越高，往往提示病情越重、預(yù)后不良。但由于目前臨床上對非感染性疾病中PCT變化的研究仍比較少，缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)；一些非感染性疾病血清PCT水平變化不明顯，需要更靈敏、更精確的檢測方法，因此對于PCT在非感染性疾病中的臨床意義還需更進一步的研究。

1Assicot M, Gendrel D, Carsin H, et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection [J]. Lancet, 1993, 341(8844): 515-518.

2Tziolosa N, Kotanidoub A, Orfanos SE. Biomarkers in infection and sepsis; can they really indicate final outcome?[J]. Int J Antimicrob Agents, 2015, 46(Suppl 1): 29-32.

3Meisner M, Adina H, Schmidt J. Correlation of procalcitonin and C-reactive protein to inflammation, complications, and outcome during the intensive care unit course of multiple-trauma patients [J]. Crit Care, 2006, 10(1): R1.

4Brutsaert EF, Gersten AJ, Tassler AB, et al. Medullary thyroid cancer with undetectable serum calcitonin[J]. J Clin Endocr Metab, 2015, 100(2): 337-341.

5Machens A, Lorenz K, Dralle H. Utility of serum procalcitonin for screening and risk stratification of medullary thyroid cancer [J]. J Clin Endocr Metab, 2014, 99(8): 2986-2994.

6Algeciras-Schimnich A, Preissner CM, Theobald JP, et al. Procalcitonin:a marker for the diagnosis and follow-up of patients with medullary thyroid carcinoma [J]. J Clin Endocr Metab, 2009, 94(3): 861-868.

7Cate CC, Pettengill OS, Sorenson GD. Biosynthesis of procalcitonin in small cell carcinoma of the lung [J]. Cancer Res, 1986, 46(2): 812-818.

8Patout M, Salaün M, Brunel V, et al. Diagnostic and prognostic value of serum procalcitonin concentrations in primary lung cancers[J]. Clin Biochem, 2014, 47(18): 263-267.

9Lisa M. Coussens, Zena. Inflammation and cancer[J]. Nature, 2002,420(6917): 860-867.

10Cotio OS, Manijer M, Hedblad B, et al. Plasma procalcitonin is associated with all-causeand cancer mortality in apparently healthy men: aprospective population-based study [J]. BMC Med, 2013, 11: 180.

11Chaftari AM, Hachem R, Reitzel R, et al. Role of procalcitonin and Interleukin-6 in predicting cancer, and its progression independent of Infection[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0130999.

12Shomali M, Hacem R, Chaftari AM, et al. Can procalcitonin distinguish infectious fever from tumor-related fever in non-neutropenic cancer patients[J]. Cancer, 2012, 118(23): 5823-5829.

13Wu JY, Lee SH, Shen CJ, et al. Use of Serum procalcitonin to detect bacterial Infection in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(9): 3034-3042.

14Yasunori O, Hisanori M, Takeshi T, et al. Serum procalcitonin concentration in patients with kawasaki disease[J]. J Infection, 2004, 48(2): 199-205.

15Yoshikawa H, Nomura Y, Masuda K, et al. Serum procalcitonin value is useful for predicting severity of kawasaki disease[J]. Pediatr Infect Dis J, 2012, 31(5): 523-525.

16袁柏思, 金鑫鑫, 路又可, 等. 潰瘍性結(jié)腸炎患者血清降鈣素原檢測的臨床價值[J]. 世界華人消化雜志, 2015, 23(1): 37-43.

17Oussalah A, Laurent V, Bruot O, et al. Additional benefit of procalcitonin to C-reactive protein to assess disease activity and severity in crohn′s disease[J]. Aliment Pharm Ther, 2010, 32(9): 1135-1144.

18Chen DY, Chen YM, Ho WL, et al. Diagnostic value of procalcitonin for differentiation between bacterial infection and non-infectious inflammation in febrile patients with active adult-onset still′s disease[J]. Ann Rheum Dis, 2009, 68(6): 1074-1075.

19Jun KR, Lee JN, Song SA, et al. Serial changes in serum procalcitonin,interleukin 6, and C-reactive protein levels according to non-specific surgical stimulation[J]. Clin Chem Lab Med, 2015, 53(4): 549-558.

20Desmard M, Benbara A, Boudinet S, et al. Post-operative kinetics of procalcitonin after lung transplantation[J]. J Heart Lung Transpl, 2015, 34(2): 189-194.

21Sinning CR, Sinning JM, Schulz A. Association of serum procalcitonin with cardiovascular prognosis in coronary artery disease[J]. Circ J, 2011, 75(5): 1184-1191.

22Geppert A, Steiner A, Delle-Karth G, et al. Usefulness of Procalcitonin for diagnosing complicating sepsis in patients with cardiogenic shock[J]. Intensive Care Med, 2003, 29(8): 1384-1389.

23Andrié RP, Becher UM, Frommold R, et al. Interleukin-6 is the strongest predictor of 30-day mortality in patients with cardiogenic shock due to myocardial Infarction[J]. Crit Care, 2012, 16(4): R152.

24徐永紅, 閆領(lǐng), 邊城, 等. 降鈣素原在急性胰腺炎中的病情判斷價值[J]. 世界華人消化雜志, 2015, 23(30): 4898-4904.

25Staubli SM, Oertli D, Nebiker CA. Laboratory markers predicting severity of acute pancreatitis[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2015, 52(6): 273-283.

26Huang HL, Nie X, Cai B, et al. Procalcitonin levels predict acute kidney injury and prognosis in acute pancreatitis: a prospective study[J]. PLoS One, 2013, 8(12): e82250.

27Merlet A, Dauchy FA, Dupon M. Hyperprocalcitonemia due to mushroom poisoning[J]. Clin Infect Dis, 2012, 54(2): 307-308.

28張曉凡, 李莉, 高艷霞, 等. 急性百草枯中毒患者血清降鈣素原水平的動態(tài)變化及意義[J]. 臨床急診雜志, 2014, 15(10): 586-589.

(本文編輯：張大春)

張娜，孫耕耘. 降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 198-200.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.021

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目基金(2012·649)

230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

孫耕耘, Email: sungengy@126.com

R563

A

2016-02-23)