載藥介孔生物玻璃治療骨髓炎的研究進(jìn)展*

周子燕　何星

（上海理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海200093）

載藥介孔生物玻璃治療骨髓炎的研究進(jìn)展*

周子燕何星**

（上海理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海200093）

介孔生物玻璃（mesoporousbioglass，MBG）具有高度有序的孔結(jié)構(gòu)、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，可用于藥物輸送，其在體外與體內(nèi)兩方面都呈現(xiàn)出更高的成骨活性，有望成為新一代的藥物輸送和骨修復(fù)材料。本文介紹了MBG的制備方法以及通過不同方法在MBG中加入藥物，以期同時(shí)治療感染并修復(fù)骨缺損的現(xiàn)有研究，但研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，在藥物緩釋制備方法上還需進(jìn)一步改良。本文就載藥介孔生物玻璃治療骨髓炎的研究進(jìn)展作一綜述，以期為相關(guān)研究提供理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)參考。

骨髓炎；生物相容性材料；研究

【Abstract】Mesoporousbioglass（MBG）hasa highly ordered porousstructure，the uniformity of pore size distribution，high porosity，large specific surfaceareaand can be used for drug delivery.Italso presentsa high osteogenic activity both in vitro and in vivo.It is prospected to become a new generation drug delivery and bone tissue engineeringmaterials.In this paper，the preparation ofMBG and differentdrug injection into MBGwere introduced in order to treat infection and repairbone defects at the same time.But theoverallstudy is still in the stageof laboratory.We summarized the research progressofMBG in treatmentof osteomyelitis in this review so as to provide theoreticalbasisand experimental reference for related studies.

【Keywords】Osteomyelitis；BiocompatibleMaterials；Research

骨髓炎是一種嚴(yán)重的骨感染性疾病，急性骨髓炎死亡率很高。盡管近年來由于手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步及大量抗生素的開發(fā)與使用，急性骨髓炎的死亡率已明顯下降，但由于診斷不及時(shí)多可轉(zhuǎn)化為慢性骨髓炎［1］。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，骨科疾病的患病率越來越高，對于骨組織修復(fù)與治療產(chǎn)品的需求也越來越大。骨髓炎的常規(guī)治療方法是手術(shù)清創(chuàng)結(jié)合靜脈應(yīng)用抗生素，但是抗生素靜脈滴注的治療效果欠佳，手術(shù)治療的復(fù)感率也較高［2］。傳統(tǒng)治療慢性骨髓炎的方法是慶大霉素-骨水泥珠鏈填塞，然而骨水泥珠鏈不能降解吸收，具有包裹病原菌的可能；由于珠鏈自身無骨誘導(dǎo)活性，二次手術(shù)拔出后會(huì)殘留大量骨腔，通常需再次手術(shù)植骨，增加患者的痛苦與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

磷酸鈣、生物玻璃和玻璃陶瓷等具有很好的生物活性、力學(xué)相容性及生物相容性等特點(diǎn)，作為骨組織工程材料具有廣闊的應(yīng)用前景［3］。生物玻璃能促進(jìn)新生組織的形成，而且與羥基磷灰石等單組分材料相比可以改變各組分的含量來調(diào)節(jié)其生物活性、降解性以及機(jī)械性能，以滿足不同的臨床要求。但是生物玻璃的孔徑分布不均限制了其在藥物輸送方面的應(yīng)用，介孔生物玻璃（mesoporous bioglass，MBG）具有高度有序的孔結(jié)構(gòu)、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，可用于藥物輸送，其在體外與體內(nèi)兩方面都呈現(xiàn)出更高的成骨活性［4］，有望成為新一代的藥物輸送和骨修復(fù)材料。

1　生物玻璃與介孔生物玻璃的簡介

1.1生物玻璃

Hench等［5］于1969年發(fā)現(xiàn)某些玻璃成分具有良好的生物相容性和骨結(jié)合能力。生物玻璃通過界面與細(xì)胞反應(yīng)，形成碳酸磷酸鈣表面層，可與宿主骨發(fā)生化學(xué)鍵合，這種骨結(jié)合行為稱為生物活性，這與生物玻璃接觸生物體液時(shí)玻璃表面形成的碳酸羥基磷灰石（hydroxy carbonateapatite，HCA）有關(guān)［6-8］。生物玻璃具有良好的生物活性及骨修復(fù)能力，具有用于骨疾病治療的潛能，但與MBG相比，傳統(tǒng)的生物玻璃缺少能夠大量負(fù)載藥物分子的有序孔結(jié)構(gòu)及大的比表面積，因而制備具有有序孔結(jié)構(gòu)、大比表面積、高生物活性及高效負(fù)載能力的新型生物玻璃材料成為解決這一難題的關(guān)鍵。

1.2MBG

國際理論與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPAC）規(guī)定孔徑介于2～50 nm為介孔材料［9］。Kresge等［10］使用表面活性劑作結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑，首次成功地合成了純硅介孔材料。之后又合成了許多類不同孔隙特征的介孔材料。對于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域而言，MBG具有高度有序的孔道結(jié)構(gòu)，具有大的比表面積和優(yōu)良的體外生物活性，可以裝載和緩釋抗菌消炎藥物慶大霉素，與普通溶膠-凝膠玻璃相比，MBG具有更大的藥物裝載量和更緩慢的藥物釋放速度［11］，是一種非常有應(yīng)用前景的藥物控釋載體。

3　MBG的制備

目前MBG的制備方法通常是將超分子表面活性劑引入到溶膠-凝膠過程中，在特定環(huán)境下，超分子自組裝成膠束，進(jìn)而膠束的親水部與無機(jī)物種自組裝形成一個(gè)有序中間相，最后利用高溫?zé)崽幚砘蚱渌锢砘瘜W(xué)手段除去表面活性劑有機(jī)模板后留下的空間即為介孔。

Yan等［12］使用P123（EO20-PO70-EO20）和F127（EO106-PO70-EO106）作模板劑制得高度有序MBG，用P123可獲得二維六角介孔結(jié)構(gòu)，用F127可得到蠕蟲狀介孔結(jié)構(gòu)；Lei等［13］使用乙二醇（PEG）作模板劑制得MBG微球且介孔尺寸為2～10 nm；Yun等［14］使用陽離子表面活性劑十六烷基溴化銨（CTAB）作模板劑制備MBG納米微球，研究發(fā)現(xiàn)其比表面積高達(dá)1040m2/g，孔體積為1.54 cm3/g。Zhao等［15］在MBG中提高CaO的含量，研究表明MBG比傳統(tǒng)純硅材料具有更高的裝載能力和較低的釋放能力。由于MBG比純硅介孔材料具有更優(yōu)越的磷灰石礦化能力，故具有更高的藥物輸送能力，而且藥物能與孔壁上的鈣結(jié)合成鰲合物可以降低釋藥能力。因此，MBG的制備方法、表面活性劑、成分等都會(huì)影響其藥物輸送能力。

4　MBG用于治療骨髓炎的研究

慢性骨髓炎是一種常見病，根本的病因是感染。全身應(yīng)用抗生素卻很少能滲透至病灶內(nèi)，而局部用藥則可使病灶內(nèi)抗生素濃度比全身用藥高出數(shù)倍至數(shù)十倍，避免了全身毒副作用的發(fā)生。然而單純局部用藥不具藥物緩釋作用，容易被血液沖走，不能長期維持有效的抗菌濃度，降低了抗菌能力。許多學(xué)者開始研制局部藥物緩釋系統(tǒng)，如聚乳酸/羥基乙酸、重組合異種骨等釋藥系統(tǒng)，但普遍存在藥物爆釋作用明顯、載藥量不大、釋放時(shí)間短、有一定抗原性，且多為塊狀，不能任意塑形，難以與骨腔完全貼敷，殘留死腔，易致骨髓炎復(fù)發(fā)［16-18］。而MBG具有高度有序的孔結(jié)構(gòu)、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，可用來承載藥物，并具有生物活性與緩釋作用，是治療慢性骨髓炎等骨科疾病理想的載藥材料。

Xia和Chang［11］首先將MBG用于裝載抗生素類藥物慶大霉素，研究發(fā)現(xiàn)MBG可實(shí)現(xiàn)慶大霉素的緩釋作用，從而延長給藥時(shí)間。EI-Fiqi等［19］以納米MBG為載體吸附抗生素氨芐西林鈉，研究發(fā)現(xiàn)藥物吸附量隨著藥物初始濃度的增大而增大，釋放實(shí)驗(yàn)表明氨芐西林鈉以可持續(xù)的形式緩慢釋放。周艷玲等［20］將MBG58S作為阿霉素的載體，發(fā)現(xiàn)釋放介質(zhì)的PH值對藥物的釋放速率有很大影響，PH值越低藥物分子釋放越快，結(jié)論認(rèn)為MBG是一種高效的藥物緩釋載體，可用作骨修復(fù)及骨髓炎的治療材料。Zhu等［21］將具有成骨作用的雙膦酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉裝載進(jìn)MBG微球中，發(fā)現(xiàn)藥物分子的釋放速度與玻璃組分中鈣含量有關(guān)，鈣含量越多，釋放速率越慢。Zhu等［22］的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，將MBG以浸漬涂覆的方式修飾在聚乳酸支架表面，MBG涂層同樣可實(shí)現(xiàn)對大霉素的緩釋。Hsu等［23］將MBG通過靜電紡絲的方法制成MBG纖維基質(zhì)模擬細(xì)胞外基質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，在模擬體液中其表面會(huì)形成磷灰石礦物層表明其具有生物活性，進(jìn)行細(xì)胞粘附的研究發(fā)現(xiàn)MBG能促進(jìn)細(xì)胞粘附，有利于骨組織修復(fù)，高的比表面積可以承載藥物且其緩釋藥物時(shí)間可達(dá)10天以上。

MBG具有高度有序的孔結(jié)構(gòu)、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，在體外與體內(nèi)兩方面都呈現(xiàn)出更高的成骨活性，可實(shí)現(xiàn)生物活性分子有效裝載及持續(xù)緩慢的釋放，具有微納米級的規(guī)則形態(tài)及良好的流動(dòng)性，有望成為新一代治療骨髓炎的藥物載體和骨修復(fù)材料。

綜上，應(yīng)用抗生素載體局部給藥可以獲得比較穩(wěn)定的局部藥物濃度且避免了全身用藥所帶來的副作用，具有良好的抗感染效果。MBG具有有序的介孔結(jié)構(gòu)和可控的納米尺寸，使其具有更大的比表面積和孔體積，從而顯著提高其生物活性。MBG具有良好的體外和體內(nèi)生物活性以及較大的裝載能力和低的釋放能力，是藥物和生長因子良好的輸送載體，有望成為治療骨髓炎等疾病理想的載藥材料。此外，MBG支架還可用于骨再生組織工程，但仍需進(jìn)一步研究其體內(nèi)骨形成、降解和新陳代謝機(jī)制。隨著對MBG支架體內(nèi)生物活性和相應(yīng)機(jī)制的了解，MBG有望于不久的將來應(yīng)用于臨床。

［1］吳在德，吳肇漢.外科學(xué).6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:886-897.

［2］陸維舉.骨與關(guān)節(jié)感染.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2007:28-70.

［3］唐月軍，呂春堂.醫(yī)用復(fù)合生物陶瓷的研究進(jìn)展.國際生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2006，29（2）:114-117.

［4］洪重榮，張垠，王定改，等.骨修復(fù)介孔生物玻璃的研究進(jìn)展.現(xiàn)代化工，2013，33（8）L:25-28.

［5］Hench LL，Splinter RJ，A llen WC，et al.Bonding mechanisms at the interface of ceram ic prosthetic materials.J Biomed Mater Res，1971，5（6）:117-141.

［6］Hench LL.Sol-gelmaterials for bioceram ic applications. CurrOpin Solid StateMater Sci，1997，2（5）:604-610.

［7］Wilson J，PigottGH，Schoen FJ，etal.Toxicology and biocompatibility of bioglasses.JBiomed Mater Res，1981，15（6）:805-817.

［8］Hench LL.Bioceram ics-from concept to clinic.J Am Cream Soc，1991，74（7）:1487-1510.

［9］王連洲，施劍林，禹劍，等.介孔氧化硅材料的研究進(jìn)展.無機(jī)材料學(xué)報(bào)，1999，14（3）:334-342.

［10］Kresge CT，Leonowicz ME，RothWJ，et al.Orderedmesoporousmolecular sievessynthesized by a liquid-crystal templatemechanism.Nature，1992，359（6397）:710-712.

［11］XiaW，Chang J.Well-orderedmesoporous bioactive glasses（MBG）:a prom ising bioactive drug delivery system.JControlRelease，2006，110（3）:522-530.

［12］Yan X，Yu C，Zhou X，etal.Highly orderedmesoporousbioactive glasseswith superior in vitro bone-form ing bioactivities.Angew Chem Int Ed Enql，2004，43（44）:5980-5984.

［13］Lei B，Chen X，Wang Y，etal.Synthesis and in vitro bioactivity of novel mesoporous hollow bioactive glass microspheres.Mater Lett，2009，63（20）:1719-1721.

［14］Yun H，Kim S，Lee S，et al.Synthesis of high surface area meso-porous bioactive glass nanosphere.Mater Lett，2010，64（16）:1850-1853.

［15］Zhao LZ，Yan XX，Zhou XF，et al.Mesoporous bioactive glasses for controlled drug release.Microporous MesoporousMater，2008，109（1）:210-215.

［16］Mendel V，Simanow ski HJ，Scholz HCh.Synergy of HBO2 and a local antibiotic carrier for experimental osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in rats.Undersea Hyperb M ed，2004，31（4）:407-416.

［17］Wang G，Liu SJ，Ueng SW，et al.The release of cefazolin and gentamicin from biodegradable PLA/PGA beads.Int J Pharm，2004，273（1-2）:203-212.

［18］梁軍，楊志明，羅靜聰，等.WO-1生物衍生骨緩釋材料抗感染的實(shí)驗(yàn)研究.中國修復(fù)重建外科雜志，2005，19（5）: 369-372.

［19］El-Fiqi A，Kim TH，Kim M，et al.Capacity of mesoporous bioactive glass nanoparticles to deliver therapeutic molecules.Nanoscale，2012，4（23）:7475-7488.

［20］周艷玲，馮新星，翟萬銀，等.介孔生物玻璃裝載和釋放抗癌藥物表阿霉素的研究.無機(jī)材料學(xué)報(bào)，2011，26（1）:68-72.

［21］Zhu M，Shi J，He Q，etal.An emulsification-solventevaporation route to mesoporous bioactive glass m icrospheres for bisphosphonate drug delivery.JMater Sci，2012，47（5）: 2256-2263.

［22］Zhu M，Zhang L，He Q，et al.M esoporous bioactive glasscoated poly（l-lactic acid）scaffolds:a sustained antibiotic drug release system for bone repairing.J Mater Chem，2011，21（4）:1064-1072.

［23］Hsu FY，Weng RC，Lin HM，etal.A biom imetic extracellular matrix composed of mesporous bioactive glass as a bone graftmaterial.Microporous Mesporous Mater，2015，212:56-65.

Research progressofmesoporousbioglassapplied to treatosteomyelitis*

ZHOU Ziyan，HEXing**
（SchoolofMaterials Scienceand Engineering，University of Shanghai for Scienceand Technology，Shanghai200093，China）

2095-9958（2016）02-0084-03

10.3969/j.issn.2095-9958.2016.01-17

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（51202147）

**

何星，E-mail：hexing@usst.edu.cn