靜脈應(yīng)用阿替普酶在急性缺血性卒中治療中的應(yīng)用

陳勝云，王丹丹，楊中華，趙性泉

卒中是全球第二大致死性疾病，而在中國已躍居到第一位，其發(fā)病人數(shù)占全球所有卒中人數(shù)的1/5[1-2]。目前，超過700萬的中國人患有卒中，其中約65%是缺血性卒中。隨著人數(shù)的增加，中國的衛(wèi)生系統(tǒng)面臨著巨大的壓力和負擔[3-4]。1996年重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）在美國上市，主要針對15歲以上發(fā)達國家的急性缺血性卒中患者進行靜脈溶栓治療[5]。2001年，rtPA在中國批準使用，其有效性已被循證醫(yī)學(xué)證實，在臨床的應(yīng)用也已被各國指南推薦。但是由于院前延誤、轉(zhuǎn)運患者延誤以及藥物自身時間窗的限制，靜脈應(yīng)用rtPA溶栓治療并沒有得到很好的推廣。近些年，隨著我國醫(yī)療水平的提高和國民醫(yī)療常識的儲備，越來越多的人意識到對于卒中患者而言，時間就是生命的概念，一些急性發(fā)作的缺血性卒中患者都在很短的時間內(nèi)被送到有溶栓資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)并接受規(guī)范的溶栓治療，挽救了許多有致殘致死可能性的卒中患者。

2016年2月，美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）、美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）共同發(fā)布了急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入和排除標準科學(xué)原理的聲明，對既往發(fā)布的指南進行了一些內(nèi)容的補充和闡述。針對包括年齡、卒中嚴重程度及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、癥狀持續(xù)時間、妊娠或產(chǎn)褥期、腦出血、化驗檢查異常、既往手術(shù)外傷史、合并其他嚴重內(nèi)科疾病等不同方面的急性缺血性卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶溶栓治療的情況進行了說明[6]?？傮w來講，臨床醫(yī)生在接診患者時對溶栓患者的選擇水平不同，主要緣于對溶栓排除標準的理解，目前沒有一個絕對的排除標準，一些既往的溶栓排除標準如老年人、嚴重卒中、糖尿病或高血糖以及計算機斷層掃描（computed tomography，CT）已經(jīng)提示梗死，但面積較小的患者目前仍可以進行溶栓治療。臨床實踐會對臨床醫(yī)師溶栓排除標準的設(shè)定產(chǎn)生多樣化的影響，由于一些排除條件的證據(jù)不充分，謹慎的臨床醫(yī)師就會選擇不進行溶栓治療，而另外一部分醫(yī)師則會選擇進行積極的溶栓治療。再有，不同卒中人群中的排除指征也不盡相同，不同種族、不同國家的卒中患者靜脈溶栓的排除標準會存在著一定的差異，因此一些國外的研究結(jié)論不一定就適用于我國的卒中患者。此外，臨床醫(yī)師的實踐經(jīng)驗以及卒中患者的個體差異也對溶栓治療及效果產(chǎn)生一定的影響。

在新聲明中，關(guān)于不同卒中嚴重程度與應(yīng)用靜脈溶栓的推薦與2013年AHA/ASA發(fā)布的聲明有些變化，本期文章已有具體說明。對于發(fā)病3 h內(nèi)的癥狀嚴重的卒中患者，在排除其他禁忌證后，醫(yī)生應(yīng)當積極地進行溶栓治療，而不要被有較高的出血轉(zhuǎn)化風險所牽絆。因為綜合來講，對于癥狀較重的卒中患者，溶栓后的收益仍是大于風險的。而對于那些癥狀輕微的發(fā)病3 h內(nèi)的卒中患者來講，靜脈使用阿替普酶溶栓治療仍然是Ⅰ級推薦的。醫(yī)生不能因為患者的癥狀輕微，就主觀將其靜脈溶栓的獲益排除，這些患者仍然是有致殘的風險和可能性，而靜脈溶栓則依舊是這類患者最佳的急性期治療方式。然而，對于那些經(jīng)過判斷沒有致殘風險的癥狀輕微的卒中患者來講，醫(yī)生考慮是可以進行溶栓治療，但不是強烈推薦，因為這類患者本身致殘風險就很小，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當通過更多的試驗和研究以及個體化分析，來權(quán)衡比較每一位患者的風險－獲益比，從而做出最后的判斷。

歐洲藥品管理局認為，嚴重缺血性卒中的腦出血并發(fā)癥和死亡風險很高，不能進行靜脈溶栓治療。但是這個結(jié)論并不是基于高級別的證據(jù)，而是根據(jù)當時幾個臨床試驗[比如歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study,ECASS）和ECASS Ⅱ]的排除標準。最近的兩個研究比如卒中治療安全保證研究（Virtual International Stroke Trials Archive,VISTA）和第三次國際卒中試驗（Third International Stroke Trial，IST-3）發(fā)現(xiàn)對于NIHSS≥25分的患者采取靜脈溶栓能夠改善患者的預(yù)后，只是無統(tǒng)計學(xué)差異；兩個研究都沒有報道這組患者的腦出血或癥狀性腦出血的情況[7-8]。隨著卒中嚴重性的增加，癥狀性腦出血的風險越來越高。但是，在制訂了卒中治療安全保證研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）風險評分（一個預(yù)測溶栓相關(guān)癥狀性腦出血的方法）的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)高NIHSS評分者的這種風險是比較平穩(wěn)的。為了進一步證明嚴重卒中溶栓的安全性，來自瑞典的Mazya等[9]利用SITS-ISTR登記研究的數(shù)據(jù)，比較了NIHSS＞25分（OFF-LABEL，歐洲）和NIHSS 15～25分者靜脈溶栓的安全性和預(yù)后。該研究的數(shù)據(jù)來自于2002-2013年SITSISTR登記研究，共57 247例急性缺血性卒中患者接受了靜脈rtPA溶栓治療。其中868例（1.5%）NIHSS＞25分，19 995例（34.9%）NIHSS為15～25分。觀察指標包括腦實質(zhì)出血、癥狀性腦內(nèi)出血、死亡率和功能預(yù)后。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NIHSS＞25分組和NIHSS為15～25分組腦實質(zhì)出血的比例分別為10.7%和11%（P=0.79），SITS-MOST研究（SITSMonitoring Study）定義的癥狀性腦內(nèi)出血分別為1.4%和2.5%（P=0.052），3個月死亡率分別為50.4%和26.9%（P＜0.001），3個月功能獨立者分別為14%和29%（P＜0.001）。多變量分析結(jié)果沒有改變上述發(fā)現(xiàn)。在NIHSS＞25分者中，后循環(huán)卒中比例更高（36.2%和7.4%，P＜0.001），治療時間窗＞3 h者更常見（26.2%和14.5%）。最后作者認為，NIHSS＞25分者與NIHSS為15～25分者相比沒有過度增加腦出血的風險，提示：NIHSS＞25分者較高的死亡率以及較低的功能獨立是由卒中嚴重性、后循環(huán)缺血導(dǎo)致意識受損以及時間的延遲造成的。NIHSS＞25分者出血風險較低的原因，作者認為與高比例的后循環(huán)卒中有關(guān)。這個研究結(jié)果為NIHSS＞25分者靜脈溶栓提供了3級證據(jù)[9]。

對于大血管閉塞患者，靜脈溶栓的開通率不夠令人滿意。而關(guān)于急性缺血性卒中患者的血管內(nèi)治療近些年來成為一大熱點。新英格蘭等雜志相繼報道了5個關(guān)于血管內(nèi)治療缺血性卒中的臨床大型研究，提示血管內(nèi)治療對急性缺血性卒中患者有效[10]。在本期刊登的廖曉凌等的研究，研究者們通過回顧性總結(jié)急性大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）閉塞性腦梗死后靜脈溶栓患者的資料，分析MCA閉塞患者靜脈溶栓的開通情況，發(fā)現(xiàn)MCA閉塞性腦梗死患者靜脈溶栓具有較高的血管開通率，血管再通與預(yù)后顯著相關(guān)。同血管內(nèi)治療相比，靜脈溶栓具有操作簡單，時間延誤短、費用較低的優(yōu)勢，故在臨床實踐工作中，對于MCA閉塞患者，不一定非要一味追求去動脈開通，尤其對于不具備血管內(nèi)治療團隊，或血管內(nèi)治療團隊到位較慢，可能造成治療時間明顯延誤的情況，或是血管內(nèi)治療風險較高的患者，如腎功能較差、動脈路徑差或不穩(wěn)定斑塊多，存在較大栓塞風險的患者，靜脈溶栓應(yīng)是不該放棄且要作為首選的治療。當然，對于有血管內(nèi)治療條件的中心，最佳的處理方法仍應(yīng)是在啟動靜脈溶栓時，若評估可能存在急性MCA閉塞，應(yīng)同時盡快啟動血管內(nèi)治療準備，酌情橋接治療。

總之，靜脈溶栓治療是缺血性卒中急性期最有效的治療方法，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當在指南和各種循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)下，積極對急性缺血性卒中患者開展有效的治療。

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