白細(xì)胞介素-6生物學(xué)功能及其生物制劑在風(fēng)濕病領(lǐng)域的應(yīng)用

王銀萍，李　洋

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，哈爾濱 150001)

風(fēng)濕性疾病簡稱風(fēng)濕病，是一組肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重時可累及全身各個系統(tǒng)。至今病因尚不清楚，因此也缺乏特征性的治療。但越來越多的研究表明，有多種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)參與風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制。目前，已經(jīng)證實(shí)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemiconset juvenile idiopathetic arthritis，sJIA)、血管炎、風(fēng)濕性多肌痛、淀粉樣變性及視神經(jīng)脊髓炎等多種自身免疫性炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中水平明顯升高，且發(fā)揮核心作用[1]。

白細(xì)胞介素-6的生物學(xué)活性及其信號傳導(dǎo)通路

IL-6是一種糖蛋白，由184個氨基酸殘基組成，相對分子量為26000，基因被發(fā)現(xiàn)在7號染色體上。最初IL-6被得知作為肝細(xì)胞刺激因子，細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化因子，B細(xì)胞分化因子，B細(xì)胞刺激因子2。其主要功能是刺激B細(xì)胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，間接通過促進(jìn)B細(xì)胞輔助性CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-21誘導(dǎo)B細(xì)胞抗體生成[2]。除了影響B(tài)細(xì)胞發(fā)育，IL-6還影響T細(xì)胞發(fā)育，當(dāng)IL-6被活化后，初始T細(xì)胞向效應(yīng)性T細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育[3]。在自身免疫性疾病的小鼠模型中Th17細(xì)胞的分化通過細(xì)胞因子環(huán)境調(diào)節(jié)。體外實(shí)驗(yàn)和動物模型證明IL-6在Th17細(xì)胞分化中的重要作用[3]。IL-6在不同的靶組織也有廣泛的生物學(xué)活性，包括骨代謝，急性時相反應(yīng)，造血，脂類代謝及對下丘腦-垂體-腎上腺軸也起著不同的作用。

IL-6的信號傳導(dǎo)通過獨(dú)特的IL-6受體(IL-6 receptor，IL-6R)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，IL-6R是一個異二聚體，包含兩個已知的功能蛋白，一個是相對分子量為80 000的特異鏈(IL-6Rα)，另一個是負(fù)責(zé)信號傳導(dǎo)的、相對分子量為130 000的跨膜鏈(gp130)[4-5]。IL-6首先與α鏈結(jié)合，有利于IL-6Rα與gp130相互作用[5]。通過激活gp130蛋白，JAK家族特殊成員(JAK1、JAK2、TYK2)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)被激活。IL-6刺激數(shù)分鐘內(nèi)細(xì)胞內(nèi)的激酶開始酪氨酸磷酸化作用并募集STAT，形成二聚體移進(jìn)細(xì)胞核，最終導(dǎo)致基因表達(dá)。除了激活JAK-STAT通路，IL-6/IL-6R/gp 130復(fù)合物也啟動MAPK和PI3K通路。并且有研究證實(shí)STAT3 siRNA及JAK2抑制劑(WP1066)在缺氧條件下可以降低IL-6，MMP3的分泌[6]。IL-6活化MAPK是多種細(xì)胞生存和應(yīng)激反應(yīng)的上游，IL-6受體刺激物也募集其他信號傳導(dǎo)分子，包括SHP2和SOCS[2]。

白細(xì)胞介素-6與風(fēng)濕病系統(tǒng)癥狀的相關(guān)性

IL-6在風(fēng)濕病中扮演重要角色，多種系統(tǒng)癥狀與其相關(guān)，如炎癥，骨侵蝕，疲勞和心血管風(fēng)險等。IL-6是肝細(xì)胞合成急性時相蛋白的主要刺激物。一些體內(nèi)和體外研究關(guān)注于IL-6和sIL-6R在破骨和骨吸收中的作用。在體外研究中，IL-6間接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，并似乎通過與破骨細(xì)胞的sIL-6R相互作用導(dǎo)致前列腺素E(phenyl glycidyl ether，PGE) 2合成而進(jìn)一步導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增加[7]。IL-6在關(guān)節(jié)軟骨成分也有作用。有研究證明，IL-6在低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎小鼠的軟骨破壞中是一個重要調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)3和MMP13發(fā)揮作用[8]。一項(xiàng)臨床研究報道了RA母親高血清IL-6水平與胎兒骨生長損害的關(guān)系[9]。貧血是風(fēng)濕病常見的系統(tǒng)臨床表現(xiàn)。由肝細(xì)胞產(chǎn)生的肝殺菌肽通過阻止鐵運(yùn)輸和巨噬細(xì)胞釋放鐵而調(diào)節(jié)鐵代謝。在IL-6敲除小鼠，肝殺菌肽水平低于基線，鐵輕微增加。此外，健康志愿者輸注IL-6導(dǎo)致肝殺菌肽分泌增加7.5倍[2]。因此，IL-6—?dú)⒕妮S在RA患者炎癥性貧血中有重要作用。疲勞在風(fēng)濕病患者是一個重要的常見的報道難題，41%患者會出現(xiàn)疲勞[2]。IL-6影響疲勞和睡眠，給予IL-6處理的志愿者與對照組相比增加疲勞，不愛活動和缺乏集中性，此過程發(fā)現(xiàn)與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能相關(guān)。風(fēng)濕病患者有增加的心血管疾病的風(fēng)險，與IL-6水平增加有一定相關(guān)性。

白細(xì)胞介素-6生物制劑治療風(fēng)濕病

目前，以IL-6及其受體為靶點(diǎn)的生物制劑包括：抗IL-6R單克隆抗體——托珠單抗(Tocilizumab)、抗IL-6Rα單克隆抗體——Sarilumab、抗IL-6單克隆抗體——Olokizumab、Sirukumab。托珠單抗是第一個人源化IL-6R單抗，它既可以與mIL-6R也可以與sIL-6R結(jié)合[10]，通過阻止受體復(fù)合物的形成阻斷所有通過IL-6傳導(dǎo)的跨膜信號。所謂人源化，是將鼠抗人IL-6R抗體的互補(bǔ)決定區(qū)保留并嵌入到人免疫球蛋白的G1區(qū)，以達(dá)到最大的同源性，減少過敏反應(yīng)。經(jīng)過這樣人源化后，其半衰期大大延長，經(jīng)過基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)研究，以8mg/kg的劑量每4周靜脈滴注1次應(yīng)用于風(fēng)濕病可產(chǎn)生較好療效，不良反應(yīng)相對最小。該藥于2008年在日本上市，2009年在歐洲上市，2010年在美國上市。

IL-6生物制劑與RA

RA是一種慢性的與進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞，疼痛，疲勞和殘疾相關(guān)的炎性疾病[11]。已經(jīng)證實(shí)IL-6在RA患者的血清和滑膜中表達(dá)上調(diào)，血清IL-6和sIL-6R的水平增加與疾病活動性和關(guān)節(jié)破壞相關(guān)。一旦IL-6結(jié)合其受體以及gp130同源二聚體出現(xiàn)，信號級聯(lián)就被觸發(fā)。同時也有研究證明，在早期RA患者的循環(huán)淋巴細(xì)胞中，STAT3磷酸化與CD4+T細(xì)胞中含有大量IL-6相關(guān)，繼而pSTAT3又會促進(jìn)CD4+T細(xì)胞活化[12]。已有大量動物及臨床試驗(yàn)證實(shí)托珠單抗治療RA的有效性和安全性，以及多項(xiàng)大型研究顯示托珠單抗治療對控制病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α拮抗劑反應(yīng)差的RA患者有效。臨床研究顯示，在RA發(fā)病初期使用托珠單抗可有效防止關(guān)節(jié)的不可逆損傷及長期殘疾[13-14]，托珠單抗單藥或聯(lián)合治療可使早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的持續(xù)緩解率倍增[15]。而且Sarilumab、Olokizumab、Sirukumab目前處于治療RA的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，并獲得與托珠單抗相似的臨床療效[16]。

IL-6生物制劑與成人斯蒂爾病

成人斯蒂爾病是一種多系統(tǒng)性炎癥疾病，其病因尚不明確，特征是高熱，關(guān)節(jié)炎和(或)關(guān)節(jié)痛，軀干和四肢近側(cè)的一過性紅色斑丘疹[17]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示，急性時相反應(yīng)物增高，中性粒細(xì)胞顯著增高，肝酶水平增高和血清鐵蛋白增高。一些研究已經(jīng)證實(shí)由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的異常的促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α或者干擾素(interferon，IFN)-γ參與發(fā)病機(jī)制。增加的IL-6和(或)IL-18水平與臨床和實(shí)驗(yàn)室特征有關(guān)，如發(fā)熱、皮疹、肝酶水平增高、儲鐵蛋白和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)水平增高，還和本病的預(yù)后有關(guān)。已有相當(dāng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，托珠單抗治療成人斯蒂爾病有效[18]，并可獲得5年持續(xù)療效[19]。當(dāng)合并巨噬細(xì)胞活化綜合征和血栓性血小板減少性紫癜時，托珠單抗治療也是有效的。重要的是，托珠單抗是唯一一個獲準(zhǔn)可供2歲及以上sJIA和多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者使用的藥物。

IL-6生物制劑與血管炎

大動脈炎是一種大血管的慢性炎癥，主要累及主動脈及其主要分支和肺動脈[20]。在大動脈炎的病理生理學(xué)中，主要有促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的增高。1項(xiàng)研究報道了托珠單抗治療8例哥倫比亞大動脈炎患者的有效性和安全性[21]。2015年的文獻(xiàn)報道也推薦，對于傳統(tǒng)治療抵抗的大動脈炎，來氟米特、TNF-α拮抗劑、托珠單抗可作為新的選擇[22]。

巨細(xì)胞動脈炎是一種中動脈和大動脈的血管炎，常累及一個或多個頸動脈分支，尤其是顳動脈，典型表現(xiàn)呈顳側(cè)頭痛、間歇性下頜運(yùn)動障礙和視力障礙三聯(lián)征，40%～60%的患者伴有風(fēng)濕性多肌痛。疾病活動性與血清IL-6水平高度相關(guān)[23]。有文獻(xiàn)報道，托珠單抗治療巨細(xì)胞動脈炎可快速緩解血管的病理改變[24]，并幫助減少糖皮質(zhì)激素用量[25]。

冷球蛋白血癥性血管炎是一種系統(tǒng)性小血管炎，最常見的類型是混合型冷球蛋白血癥，主要與感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)相關(guān)[26]，而在一些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、原發(fā)性干燥綜合征和RA中也可表現(xiàn)有混合型冷球蛋白血癥。有研究證明，在HCV-混合型冷球蛋白血癥患者血清中IL-6水平明顯高于對照組和單獨(dú)感染HCV的患者，并證明IL-6在混合型冷球蛋白血癥發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[27]。也有研究顯示，IL-6水平在HCV和非HCV的混合型冷球蛋白血癥中均升高[28]。有臨床報道，1例難治性冷球蛋白血癥性血管炎患者，僅在應(yīng)用2次托珠單抗后，肌痛、關(guān)節(jié)痛、紫癜和感覺異常緩解，且在應(yīng)用10個月期間的隨訪中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

IL-6生物制劑與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥是以皮膚和內(nèi)臟的纖維化為特征的自身免疫性疾病。盡管其病因尚不明確，但已有許多報道提示IL-6參與其發(fā)病機(jī)制[20]。IL-6可能在局部刺激成纖維釋放金屬蛋白酶組織抑制劑，從而限制膠原降解。研究發(fā)現(xiàn)，活化的B淋巴細(xì)胞可通過產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子(IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β)直接導(dǎo)致皮膚硬化，或者通過發(fā)揮其抗原遞呈、共刺激分子調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性及產(chǎn)生自身抗體放大免疫應(yīng)答等促進(jìn)組織纖維化。2010年日本研究報道，2例難治性系統(tǒng)性硬化癥患者中1例患者有肺間質(zhì)纖維化，另1例因系統(tǒng)性硬化癥腎危象發(fā)生慢性腎衰竭；應(yīng)用托珠單抗治療(8 mg/kg，每個月1次)，共治療6個月，治療后2例患者皮膚變?nèi)彳?，皮膚活組織檢查可見真皮層膠原纖維束變薄，腎衰竭患者肌酐清除率升高；治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[28]。

IL-6生物制劑與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE是以T、B細(xì)胞活化增加和淋巴細(xì)胞亞群異常分布為特征的一種自身免疫性疾病。有研究顯示，抑制體內(nèi)IL-6受體可以降低淋巴細(xì)胞活化并恢復(fù)T、B細(xì)胞的動態(tài)平衡[29]。自身抗體產(chǎn)生、補(bǔ)體激活、免疫復(fù)合物沉積及白細(xì)胞浸潤靶器官是SLE的主要免疫致病機(jī)制[30]。多種細(xì)胞因子已經(jīng)被證明調(diào)節(jié)疾病活動度或者器官受累，在這些細(xì)胞因子中，IL-6被認(rèn)為起重要作用。在狼瘡小鼠模型中描述了年齡相關(guān)的血清IL-6增加和異常IL-6受體表達(dá)。外源IL-6增加自身抗體產(chǎn)生并加快腎炎的進(jìn)展，然而，阻斷IL-6或其受體就會抑制抗雙鏈DNA抗體水平的增加、蛋白尿的發(fā)展并改善死亡率。2010年美國發(fā)表的抗IL-6單抗治療16例輕至中度活動性SLE的Ⅰ期臨床研究結(jié)果提示，用該藥治療后患者疾病活動性顯著改善，關(guān)節(jié)炎好轉(zhuǎn)，且循環(huán)漿細(xì)胞減少，47%的患者抗dsDNA減低[30]。而且，也有報道托珠單抗用于治療SLE合并難治性溶血性貧血的案例[31]。

IL-6生物制劑與其他疾病

AA淀粉樣變性屬于繼發(fā)性淀粉樣變，是傳染性疾病和腫瘤性疾病的嚴(yán)重慢性炎性并發(fā)癥[32]。目前重要的分析顯示，促炎細(xì)胞因子IL-1β、TNF-a和IL-6在血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)的合成中起重要作用[33]。IL-6有兩個導(dǎo)致SAA基因活化的信號傳導(dǎo)通路，一種是MAPK通路，另一種是Jak-STAT通路。有研究證明抗IL-6R抗體可顯著降低SAA的mRNA的協(xié)同誘導(dǎo)作用。在日本，已有臨床應(yīng)用托珠單抗治療AA淀粉樣變性的報道，劑量仍為8mg/kg，每個月靜脈應(yīng)用1次，結(jié)果顯示治療后SAA水平快速顯著降低，臨床癥狀也隨著治療時間的延長得到緩解。雖然樣本數(shù)較小其應(yīng)用的有效性和安全性仍需進(jìn)一步評估，但托珠單抗有可能成為一線的治療AA淀粉樣變性的新藥物。

慢性主動脈周圍炎是一組特發(fā)性纖維炎性疾病的總稱，源于腹主動脈的纖維炎癥擴(kuò)展到腹膜后，包繞鄰近組織而引起的一系列臨床綜合征[34]。其包括炎癥性腹主動脈瘤、特發(fā)性腹膜后纖維化和動脈瘤周圍腹膜后纖維化。糖皮質(zhì)激素可快速緩解其癥狀，使急性炎癥指標(biāo)降至正常，并減小炎癥范圍[35]。已經(jīng)證明，在活動性的慢性主動脈周圍炎患者血清中，IL-6水平升高。文獻(xiàn)報道，2例慢性主動脈周圍炎患者應(yīng)用托珠單抗治療獲益[36]，由于研究較少且規(guī)模較小，因此仍需進(jìn)一步證實(shí)其有效性和安全性。

總　　結(jié)

目前，IL-6R相關(guān)生物制劑已應(yīng)用于多種風(fēng)濕病的治療，并且取得較大的療效，但是在某些疾病應(yīng)用數(shù)量有限，因此仍需大量臨床證據(jù)進(jìn)一步證明其有效性和安全性。另外，已有研究證明，IL-6在干燥綜合征[37]、皮肌炎[38]及川崎病[39]等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中也占有重要地位，因此，未來IL-6相關(guān)生物制劑可否應(yīng)用于這些疾病需要進(jìn)一步探索和證實(shí)。

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