顯微鏡下全切或次全切術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤的綜合療效及預(yù)后影響因素分析

顯微鏡下全切或次全切術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤的綜合療效及預(yù)后影響因素分析

陳波，陳謙學(xué)

作者單位： 430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者： 陳謙學(xué)，E-mail:2775250843@qq.com

【摘要】目的探討顯微手術(shù)對腦膠質(zhì)瘤的療效及患者術(shù)后1年預(yù)后的影響因素。方法2012年9月—2014年9月收治的80例腦膠質(zhì)瘤患者按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各40例，研究組在顯微鏡下行全切或次全切術(shù)，對照組行常規(guī)開顱切除手術(shù)；比較2組患者手術(shù)前1 d、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月認知功能(MMSE評分)和日常生活能力(ADL評分)，并檢測腦脊液精氨酸加壓素(AVP)、催產(chǎn)素(OT)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平?；颊咝g(shù)后隨訪1年，分析患者性別、年齡、腫瘤分級、瘤體大小等一般資料與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果研究組術(shù)后1年MMSE評分明顯高于對照組，ADL評分顯著低于對照組(t=9.372、5.100，P<0.05)；2組患者術(shù)后AVP、OT、β-EP、TNF-α水平均顯著降低(P<0.05)，其中術(shù)后3個月、6個月研究組AVP、OT、β-EP顯著高于同時段對照組(P<0.05)，而TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組術(shù)后偏癱5例，失語癥2例，并發(fā)癥發(fā)生率為17.5%(7/40)；對照組偏癱5例，失語癥1例，感染3例，并發(fā)癥發(fā)生率為22.5%(9/40)，2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.781,P>0.05)。多因素分析顯示病理分級、腫瘤大小是腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的危險因素，術(shù)后放化療是預(yù)后的保護因素(RR=1.094、1.387、0.513，P均<0.05)。結(jié)論顯微手術(shù)可改善腦膠質(zhì)瘤患者認知、生活能力和提高神經(jīng)肽水平；病理分級、腫瘤大小是腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的危險因素，術(shù)后放化療是預(yù)后的保護因素。

【關(guān)鍵詞】腦膠質(zhì)瘤；顯微鏡手術(shù)；大骨瓣開顱術(shù)；神經(jīng)肽；瘤壞死因子-α；預(yù)后

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.007

收稿日期：(2015-04-14)

Comprehensive clinical effect of total removal or subtotal resection under microscope of gliomas and prognosis influencing factorsCHENBo,CHENQianxue.DepartmentofNeurosurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:CHENQianxue，E-mail:2775250843@qq.com

Abstract【】Objective To investigate the effect of the surgical treatment for gliomas and the risk factors for 1 years after surgery prognosis.MethodsFrom September 2012 to September 2014, 80 cases of brain glioma patients were enrolled, according to the random number table method, they were divided into study group and control group, each group with 40 cases, the study group underwent total resection and subtotal resection, and the control group received routine craniotomy, 1 d before surgery, 3 months, 6 months after surgery,the cognitive function (MMSE score) and activities of daily living (ADL) were compared between the two groups, and detected cerebrospinal fluid (CSF) and arginine vasopressin (AVP) and oxytocin (OT), beta endorphin (β-EP), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) levels. The patients were followed up for 1 year, and the relationship between gender, age, tumor grade, tumor size, and prognosis was analyzed.ResultsAfter 1 year’s MMSE score in study group was significantly higher than that of control group, ADL score was significantly lower than that of control group (t=9.372,t=5.100,P<0.05); two groups of patients’ postoperative AVP, OT, beta EP, TNF-α level were significantly decreased (P<0.05). The postoperative 3 months, 6 months’ AVP, OT, β-EP in study group were significant higher than the same time’s control group (P<0.05), and TNF-α level’s difference had no statistical significance (P>0.05). After operation, study group had hemiplegia in 5 cases, 2 cases of aphasia, complication rate was 17.5% (7/40); control group had hemiplegia in 5 cases, 1 cases of aphasia, 3 cases of infection, complication rate was 22.5% (9/40), two groups of patients’ postoperative complication rate did not show statistically significant differences (χ2=0.781,P>0.05). Multivariate analysis showed that pathological grading and tumor size are the risk factors of prognosis of gliomas, postoperative radiotherapy and chemotherapy are the protective factors for prognosis (RR=1.094, RR=1.387, RR=0.513,P<0.05).ConclusionSurgical microscope in improving cerebral glioma patients cognition, life ability and level of the neuropeptide aspects have a significant advantage; pathological grading and tumor size are risk factors for prognosis of glioma, postoperative radiotherapy and chemotherapy are the protective factor for prognosis.

Keywords【】Brain glioma; Microsurgical operation; Standard large trauma craniotomy; Neuropeptide; Tumor necrosis factor alpha; Prognosis

腦膠質(zhì)瘤是主要的顱內(nèi)惡性腫瘤，調(diào)查顯示其占顱內(nèi)腫瘤的40%[1]，發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差是該病的主要特點。手術(shù)是治療腦膠質(zhì)瘤的主要方法，既往多采用傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)治療，雖然可將病灶組織切除，但對正常腦組織功能也會造成嚴重影響。隨著顯微外科的快速發(fā)展，顯微手術(shù)逐漸引入腦膠質(zhì)瘤的治療。但是該術(shù)式要求較高，國內(nèi)此項技術(shù)也剛起步，顯微手術(shù)對腦膠質(zhì)瘤認知功能、作用機制的相關(guān)報道依然較少。本研究分別采用顯微手術(shù)與大骨瓣開顱術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤，比較2種術(shù)式的療效及可能作用機制，并進一步探討術(shù)后1年的預(yù)后影響因素，旨在為腦膠質(zhì)瘤術(shù)式的選擇、預(yù)后的判定提供依據(jù)，報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年9月—2014年9月我院收治的腦膠質(zhì)瘤患者80例作為研究對象，所有患者均經(jīng)MR或CT檢查證實。男52例，女28例；年齡23～71(43.7±8.4)歲；病程1～13(5.3±1.9)個月；腫瘤長徑(多個病灶以各病灶最大徑之和計算)0.6～8.7(3.9±1.4)cm。參考WHO腦膠質(zhì)瘤分類、分級標準[2]：I～II級45例，III～IV級35例。排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫缺陷性疾病、全身嚴重感染、合并有其他惡性腫瘤者，術(shù)前常規(guī)檢查顯示患者肝、腎功能正常，無凝血功能異常。將80例患者按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各40例，2組患者性別、年齡、腫瘤分級等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家.屬同意并簽署知情同意書。

1.2手術(shù)方法術(shù)前行MR和CT檢查，根據(jù)檢查結(jié)果確定腫瘤位置，按照腫瘤位置選擇3種入路方式：功能區(qū)、重要血管區(qū)和非功能區(qū)。研究組：顯微鏡下行全切或次全切術(shù)；對照組行常規(guī)開顱術(shù)，再根據(jù)瘤體的類型選擇全切或次全切除。術(shù)后I～II級患者未經(jīng)特殊處理，次全切除者術(shù)后給予放射治療；III～IV級者同時聯(lián)合放、化療，放療選擇直線加速器(西門子公司primns雙光子直線加速器)，劑量40～60 Gy，共計28～32次；化療采用替莫唑胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司)單藥化療方案：患者放療后口服替莫唑胺化療(劑量75 mg·m-2·d-1)，共計42 d；對所有患者均進行常規(guī)隨訪12個月。

1.3檢測指標

1.3.1腦脊液神經(jīng)肽指標、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平： 手術(shù)前1 d、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月抽取患者腦脊液3 ml，12 000 r/min離心5 min，取上清液并于-80℃冰箱中保存。TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，試劑盒購自上海凱博生化試劑有限公司。神經(jīng)肽：精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)、催產(chǎn)素(oxytocin,OT)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)均采用放射免疫分析法檢測，試劑盒購自上海研謹生物科技有限公司。

1.3.2神經(jīng)功能評價方法： (1)認知功能采用簡易精神狀態(tài)檢查表(minimum mental state examination,MMSE)[3]評價，MMSE包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力等5個大項，滿分30分，得分越高代表說明認知功能越好。(2)生活能力采用日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)[4]評價，ADL包括軀體生活自理量表和工具性日常生活能力量表，一共14項，按照4度評價：自己完全可以做為1分，有些困難為2分，需要幫助為3分，根本無法做為4分，得分越高說明日常生活能力越低。

1.3.3預(yù)后隨訪： 從手術(shù)之日起隨訪至術(shù)后1年，統(tǒng)計1年生存率：自行設(shè)計調(diào)查表，將患者性別、年齡、腫瘤分級、瘤體大小等一般資料錄入調(diào)查表，分別采用單因素和多因素方法分析患者資料與1年生存率的關(guān)系。1年生存率=(1年后存活病例數(shù)/治療總病例數(shù))×100%。

2結(jié)果

2.1神經(jīng)肽指標、TNF-α水平比較術(shù)前2組患者AVP、OT、β-EP、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后4項指標均顯著降低(P<0.05)，且術(shù)后3個月、6個月研究組AVP、OT、β-EP顯著高于同時點對照組(t=5.948、6.659、4.391；5.194、3.194、9.048，P<0.05)；而術(shù)后3個月、6個月 2組TNF-α水平相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.031、0.948，P>0.05)。見表1。

表1　2組患者手術(shù)前后腦脊液神經(jīng)肽、TNF-α

2.2MMSE、ADL評分比較術(shù)后1年2組MMSE得分明顯高于術(shù)前，ADL顯著低于術(shù)前(P<0.05)；研究組MMSE評分和ADL評分改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3并發(fā)癥比較研究組術(shù)后偏癱5例，失語癥2例，并發(fā)癥發(fā)生為17.5%(7/40)；對照組偏癱5例，失語癥1例，感染3例，并發(fā)癥發(fā)生率為22.5%(9/40)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.781,P=0.377)。

2.4預(yù)后影響因素分析術(shù)后1年死亡7例，1年生存率為82.5%；單因素分析顯示患者年齡、術(shù)前KPS評分、術(shù)式選擇、病理分級、腫瘤大小、術(shù)后放化療是影響腦膠質(zhì)瘤預(yù)后主要影響因素，見表3。將具有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素分析結(jié)果引入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示病理分級、腫瘤大小是腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的危險因素，術(shù)后放化療是預(yù)后的保護因素。見表4。

3討論

目前手術(shù)是治療腦膠質(zhì)瘤的主要方法，其中術(shù)者所應(yīng)遵循的原則是將病變部位盡可能完全切除且對腦功能影響程度最低。傳統(tǒng)開顱術(shù)主要依賴于醫(yī)生對瘤體和正常腦組織的視覺定位，然而在實際操作中，手術(shù)者難以準確識別正常腦組織和瘤體的界限，導(dǎo)致手術(shù)效果不佳。蘇祖祿等[5]報道稱傳統(tǒng)手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤其復(fù)發(fā)率較高，主要原因為開顱術(shù)難以完全切除瘤體。桂松柏等[6]還證實過度切除腦組織會損傷腦功能區(qū)，給患者神經(jīng)功能造成影響，即使手術(shù)完成也可能給患者遺留嚴重的神經(jīng)功能障礙。另外傳統(tǒng)開顱術(shù)由于需要開闊的手術(shù)視野，導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)面較大，正常腦組織長時間暴露也會影響患者的神經(jīng)功能。隨著顯微外科技術(shù)的不斷發(fā)展，顯微手術(shù)逐漸開始應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤切除。理論上，顯微手術(shù)對瘤體能夠精準切除，且能夠避免正常腦組織的暴露，對患者的效果更佳。然而也有學(xué)者認為顯微技術(shù)難以準確區(qū)分腦組織和瘤體的界限，部分間變性星形細胞瘤難以完全切除，而部分切除又極易導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)[7]。

表3　預(yù)后影響因素單因素分析

表4　腦膠質(zhì)瘤預(yù)后影響多因素分析

本研究對腦膠質(zhì)瘤患者分別采用顯微手術(shù)和傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)，結(jié)果顯示2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而術(shù)后神經(jīng)功能相比，研究組MMSE得分顯著高于對照組，ADL顯著低于對照組，提示顯微手術(shù)在改善患者認知和生活能力方面具有明顯的優(yōu)勢，這與Prabhu等[8]報道結(jié)論一致。神經(jīng)肽是泛指存在于神經(jīng)組織并參與神經(jīng)系統(tǒng)功能作用的內(nèi)源性活性物質(zhì)，它在恢復(fù)腦神經(jīng)細胞功能方面發(fā)揮著重要作用[9，10]。H?ring等[11]證實腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后神經(jīng)肽水平顯著降低，這是因為手術(shù)等侵襲性操作抑制了神經(jīng)肽再生，導(dǎo)致患者術(shù)后神經(jīng)功能受損。本研究顯示術(shù)后3個月、6個月研究組AVP、OT、β-EP顯著高于對照組，提示顯微手術(shù)后患者神經(jīng)肽水平恢復(fù)更快，有利于改善患者神經(jīng)功能。目前對于腫瘤患者體內(nèi)TNF-α來源仍存在爭議，國外報道稱腫瘤患者體內(nèi)TNF-α來源較多，包括巨噬細胞、腫瘤細胞或二者共同產(chǎn)生[12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)屬于免疫豁免部位，但在腦膠質(zhì)瘤等病理狀態(tài)下，仍可能存在細胞免疫或體液免疫[13，14]。本研究顯示，術(shù)前患者腦脊液TNF-α水平較高，這可能是腫瘤自身分泌或腫瘤負荷引起巨噬細胞分泌TNF-α；術(shù)后TNF-α水平顯著降低，我們推測可能與解除了荷瘤狀態(tài)有關(guān)，這一結(jié)論也被Gon?alves等[15]所證實。在此，我們做了進一步猜想：TNF-α能否作為腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的評價指標，以及不同病理分級下TNF-α水平是否存在差異，值得以后做進一步研究。

表2　2組患者術(shù)后認知功能、生活能力比較　 ±s，分)

雖然手術(shù)聯(lián)合放、化療治療腦膠質(zhì)瘤取得了一定效果，但患者的預(yù)后仍不容樂觀。羅飛[16]報道腦膠質(zhì)瘤綜合治療后1、3、5年生存率分別為90.8%、54.8%和43.9%，說明影響腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的因素較多，需要對預(yù)后的相關(guān)因素深入研究。本組中，多因素分析顯示年齡、病理分級、腫瘤長徑、術(shù)后輔助放/化療是影響腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的主要因素。年輕的患者可能機體功能較好，術(shù)后恢復(fù)更佳。梁博等[17]報道稱腦膠質(zhì)瘤患者年齡與生存時間呈負相關(guān)，即年齡越小，生存時間越長。低分級的腦膠質(zhì)瘤惡性程度較低，腫瘤生長速度較慢，其病灶浸潤程度有限，術(shù)中容易完全切除。張杰等[18]也證實腦膠質(zhì)瘤病理分級越高，其預(yù)后越差。饒良俊等[19]對腦膠質(zhì)瘤直徑、體積和雙徑乘積的對數(shù)圖進行研究后發(fā)現(xiàn)，瘤體直徑與腫瘤細胞數(shù)量密切相關(guān)，因此在療效評價中多以腫瘤的長徑作為療效評估的標準。本研究顯示，腫瘤直徑越小，患者預(yù)后越好。雖然腫瘤的完整切除是外科手術(shù)的目標，但是實際操作中很難做到這一點，因此腦膠質(zhì)瘤術(shù)后聯(lián)合放化療已成為專家的共識。Janssens等[20]報道稱術(shù)后聯(lián)合放療能夠使腦膠質(zhì)瘤5年生存率提高15%以上。本研究亦顯示術(shù)后輔助放化療者1年生存率為94.9%，而未接受放/化療者僅為81.0%，提示術(shù)后聯(lián)合放化療者是一種較為滿意的治療方式。但是本研究存在一定局限性：(1)在研究術(shù)后腦脊液TNF-α水平時還需要考慮到手術(shù)的創(chuàng)傷給患者免疫功能造成的影響，其中應(yīng)激性反應(yīng)也會導(dǎo)致TNF-α升高[21~24]。(2)受時間限制，本研究隨訪僅為1年，因此單純從研究角度上看，所得出的預(yù)后影響因素還存在一定誤差，將會在接下來的長期隨訪中進一步分析。(3)病例數(shù)較少也是本研究的局限之一。

綜上所述，顯微手術(shù)在改善患者認知、生活能力和提高神經(jīng)肽水平方面具有顯著優(yōu)勢；病理分級、腫瘤大小是腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的危險因素，術(shù)后放化療是預(yù)后的保護因素。

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論著·臨床

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