肝纖維化的作用機(jī)制研究進(jìn)展

摘要：在各種因素導(dǎo)致肝損傷時，肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、炎性細(xì)胞等通過旁分泌途徑，激活的肝星狀細(xì)胞（HSC）通過自分泌途徑產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促進(jìn)HSC激活，合成大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），在Disse間隙沉積，致肝竇毛細(xì)血管化，促進(jìn)肝纖維化（HF）發(fā)生發(fā)展。研究肝纖維化作用機(jī)制對于指導(dǎo)臨床有效治療肝纖維化具有重要的理論意義和實踐價值。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；作用機(jī)制；研究；細(xì)胞因子；肝星狀細(xì)胞；肝竇內(nèi)皮細(xì)胞

通過大量研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化具有可逆性[1]，在各種因素導(dǎo)致肝損傷時，HSC活化啟動，激活HSC通過自分泌途徑產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促進(jìn)HSC激活，合成大量ECM，在Disse間隙沉積，致肝竇毛細(xì)血管化，促進(jìn)肝纖維化（HF）發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞因子、肝星狀細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系最為密切。

1 細(xì)胞因子

TGF-β1是激活HSC的主要因子，通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和促進(jìn)組織金屬蛋白酶抑制劑減少ECM降解，促進(jìn)ECM合成。此外，TGF-β1可促進(jìn)誘導(dǎo)PDGF的產(chǎn)生及其受體在HSC上的表達(dá)，從而間接地促進(jìn)了HSC的活化與增殖[2，3]。TGF-β1通過Smad信號通路促使α-SMA的表達(dá)[4]。PDGF是最強(qiáng)的促進(jìn)HSC分裂、增殖和遷移的細(xì)胞因子，在肝損傷時伴有 PDGF自分泌增加和PDGF受體上調(diào)[5]。TNF-α是介導(dǎo)肝損傷的主要和終末介質(zhì)，與肝組織炎癥壞死及肝纖維化程度密切相關(guān)[6]。IL-10可通過上調(diào)FasL和Bax的表達(dá)，下調(diào)Bcl2的表達(dá)促進(jìn)HSC的凋亡，此外α-干擾素可作為HF早期階段HSC激活的抑制劑，γ-干擾素可抑制HSC合成膠原和非膠原基質(zhì)[7]。研究發(fā)現(xiàn)肝組織中IL-17表達(dá)強(qiáng)度與HF指標(biāo)正相關(guān)[8]。

2 肝星狀細(xì)胞

HSC被激活后合成ECM 的能力增強(qiáng)，發(fā)生多種基因表達(dá)的改變，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）表達(dá)及轉(zhuǎn)錄活性急劇下降，抑制HSC分泌膠原、促炎因子和多種細(xì)胞因子等[9]。江遠(yuǎn)等[10]研究發(fā)現(xiàn)適量的鐵能夠誘導(dǎo)HSC活化并促進(jìn)HF的持續(xù)發(fā)展?；罨腍SC可生成IL-10等炎性調(diào)節(jié)因子，又可生成巨噬細(xì)胞集落刺激因子和細(xì)胞間黏附分子，吸引淋巴細(xì)胞到達(dá)HSC增生區(qū)域，促進(jìn)肝巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的侵潤，加劇損傷處的炎性反應(yīng)[11]。

3 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）具有合成膠原、非膠原基質(zhì)，分泌細(xì)胞因子包括ET-1、NO、TGF-β1等，ET-1可引起LSEC 收縮及去窗孔化；肝損傷時LSEC功能發(fā)生改變，NO合成減少，ET-1大量產(chǎn)生，同時HSC激活后收縮，肝血竇管徑縮小，Disse間隙被大量ECM所填塞，導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙及肝細(xì)胞損傷[12]。NO可抑制肝細(xì)胞蛋白質(zhì)的表達(dá)，為肝內(nèi)血管舒縮機(jī)制的重要調(diào)節(jié)因子之一[13]。膠原在Disse間隙沉積，肝竇內(nèi)皮下基底膜形成，門靜脈血流動力學(xué)收到影響，肝細(xì)胞缺氧和養(yǎng)料供給障礙加重肝細(xì)胞壞死[14]，促進(jìn)HF發(fā)生發(fā)展。

4 小結(jié)

HF病理改變的作用機(jī)制復(fù)雜，隨著基因、細(xì)胞因子生物學(xué)等研究的不斷深入，其研究也將進(jìn)入到一個新的階段，為治療提供更多理論支持。

參考文獻(xiàn)：

[1]姚履楓，鄧文余，鄭玲.302例HBV感染者肝纖維化指標(biāo)與B超情況對照分析[J].傳染病信息，2004，17（1）：33-34.

[2]毛忠懿，吳雄健，陶立剛.ILK和TGF-β1在實驗性大鼠肝纖維化中的表達(dá)和意義[J].安徽醫(yī)藥，2014，18（9）：1630-1633.

[3]何林蔓，李曼，周振華，等.TGF-β-Smad 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在肝纖維化中的作用及中藥干預(yù)的研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥，2014，23（6）：1101-1104.

[4]歐士鈺，羅偉生，靳雅玲，等.荔枝核總黃酮對肝纖維化大鼠肝組織MMP-2 表達(dá)的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（13）：209-213.

[5]鄭素軍，邢欣悅，韓源平，等.TGF-β1對大鼠HSC-T6細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和膠原分泌的影響[J].實用肝臟病雜志，2012，15（4）：327-331.

[6]孔梅，丁秋蛾.肝硬化患者血清瘦素、TNF-α的變化及其臨床意義[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2010，8：6771-771.

[7]鄭艷華，王建彬.肝星狀細(xì)胞的凋亡與肝纖維化的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（6）：772-773.

[8]鄭昭敏，王延國，張海濤，等.IL-17在慢性HBV感染及肝炎肝纖維化患者中表達(dá)升高[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，31（5）：551-555.

[9]馮業(yè)霜，馬紅.過氧化物酶體增殖物激活受體γ與肝星狀細(xì)胞在肝纖維化中的關(guān)系[J].中華肝臟病雜志，2006，14（10）：793-795.

[10]江遠(yuǎn)，張玲.不同鐵負(fù)載水平影響肝星狀細(xì)胞活化和凋亡的抗肝纖維化機(jī)制研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2013，20（6）：369-373.

[11]王寶恩.肝星狀細(xì)胞與肝纖維化[J].國際消化雜志，2008，8（4）：197-199.

[12]郭杞蘭，王小眾.肝竇內(nèi)皮細(xì)胞在肝纖維化形成中的作用[J].肝臟，2013，18（4）：269-273.

[13]陳勇濤，馬勇.慢性乙型肝炎患者外周血TNF-α及T細(xì)胞亞群與肝血管病變關(guān)系[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011，21（10）：2379-2381.

[14]陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：1998.

編輯/趙恒德