S100A7基因表達(dá)調(diào)控對(duì)胃癌組織細(xì)胞SGC—7901的影響分析

胃癌是世界上較為常見的惡性腫瘤，臨床致死率較高，早期的臨床診斷、治療固然對(duì)胃癌有很大的幫助，但對(duì)于轉(zhuǎn)移和不可切除的胃癌常規(guī)治療則愛莫能助，致使臨床患者存活率較低。近些年來癌癥的基因調(diào)控療法日漸興起，逐漸成為研究、突破治療癌癥的新型學(xué)科，本文就胃癌組織細(xì)胞SGC-7901的基因調(diào)控治療進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)概述如下。

1 基因調(diào)控是促使胃癌組織細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素

眾所周知，細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，基因調(diào)控誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和靶向腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑有望成為腫瘤治療的新的策略。研究表明[1]，S100蛋白具有胞內(nèi)和胞外調(diào)控多種不同生物學(xué)過程的作用，包括：蛋白磷酸化、細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、細(xì)胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)錄、分化和細(xì)胞存活等；其蛋白質(zhì)序列至少包含EF-手Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而S100A7作為S100蛋白家族的成員之一，最初在銀屑病患者皮膚中被鑒定，并發(fā)現(xiàn)其表達(dá)上調(diào)對(duì)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。如在乳腺癌中，S100A7的表達(dá)與惡性程度的增加密切相關(guān)，其主要通過增加Jab1的活性和降低p27表達(dá)來實(shí)現(xiàn)，表明S100A7與在腫瘤中的作用具有細(xì)胞特異性，也揭示其作用機(jī)制的復(fù)雜性[2]。此外，S100A7在乳腺癌中調(diào)節(jié)關(guān)鍵分子和信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，可能成為乳腺癌基因治療的重要的分子靶點(diǎn)。S100A7在惡性進(jìn)展中的重要功能，他們通過基因芯片和免疫組織化學(xué)證實(shí)S100A7是口腔癌形成的初期表達(dá)上調(diào)最顯著的基因之一；這些研究提示S100A7可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切，進(jìn)一步研究有望成為多種不同腫瘤的分子治療靶點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)研究表明[3]：胃癌組織中S100A7的陽性表達(dá)率為77.36%，而相應(yīng)的正常胃黏膜組織中，其陽性表達(dá)率僅為15.09%，二者表達(dá)具有顯著性差異（χ2=41.330，P=0.000），提示胃癌組織中呈現(xiàn)S100A7 mRNA的高表達(dá)。進(jìn)一步的免疫細(xì)胞化學(xué)結(jié)果也顯示胃癌組織中S100A7蛋白的表達(dá)也顯著高于正常胃黏膜組織的表達(dá)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示高表達(dá)的S100A7蛋白可能參與胃癌的發(fā)生發(fā)展過程。

2 基因表達(dá)下降對(duì)胃癌組織細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的影響

前期研究表明[4]，胃癌組織和細(xì)胞中均呈現(xiàn)的過表達(dá)，并且其表達(dá)下調(diào)能明顯抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖和遷移。S100A7與雌激素受體α陰性的浸潤(rùn)性乳腺癌預(yù)后差密切相關(guān)，但是在雌激素受體α陽性的乳腺癌MCF7和T47D中S100A7的過表達(dá)能降低細(xì)胞的遷移能力，抑制細(xì)胞的增殖，其介導(dǎo)的腫瘤抑制效應(yīng)受β-catenin/TCF4途徑的調(diào)控，并伴隨著β-catenin、P-GSK3β、TCF4、cyclin D1和c-myc的表達(dá)下調(diào)。種種跡象表明[5]：S100A7表達(dá)下調(diào)能明顯下調(diào)cyclin D1、cdk2和MMP-2蛋白的表達(dá)，提示S100A7表達(dá)下調(diào)介導(dǎo)的增殖抑制和遷移能力降低可能與cyclin D1、cdk2和MMP-2蛋白表達(dá)的下降密切相關(guān)。

S100A7表達(dá)下調(diào)能明顯抑制胃癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞的遷移，其介導(dǎo)的增殖抑制和遷移降低可能與cyclin D1、cdk2和MMP-2表達(dá)的降低密切相關(guān)，進(jìn)一步深入研究S100A7的功能有望為胃癌的分子靶向治療提供理論依據(jù)[6]。

RNA干擾技術(shù)由于其特異性強(qiáng)，發(fā)展迅速，而成為目前研究基因功能的有力工具。實(shí)時(shí)熒光定量PCR和Western blotting技術(shù)檢測(cè)轉(zhuǎn)染前后S100A7 mRNA和蛋白表達(dá)的變化，結(jié)果顯示：S100A7 siRNA能有效下調(diào)胃癌細(xì)胞中S100A7 mRNA和蛋白的表達(dá)。S100A7 mRNA和蛋白在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，其高表達(dá)可能與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但相關(guān)的分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究，未來深入研究S100A7的功能有望為胃癌的基因治療提供新的分子靶點(diǎn)。

3 胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡的路徑分析

為進(jìn)一步明確S100A7表達(dá)路徑，采用Western blotting檢測(cè)不同組別胃癌SGC-7901細(xì)胞中S100A7蛋白的表達(dá)，并進(jìn)行對(duì)照比較，通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)三組胃癌SGC-7901的細(xì)胞凋亡，明確基因調(diào)控對(duì)胃癌細(xì)胞的影響。當(dāng)前許多研究顯示NF-κB途徑在腫瘤細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要的功能，靶向該途徑有望成為腫瘤治療的潛在的分子靶點(diǎn)[7]。NF-κB途徑發(fā)揮其生物學(xué)功能主要通過調(diào)節(jié)其下游靶基因，如Bcl-2、Bcl-xL、MMP-9以及c-myc等。研究表明[8]，NF-κB途徑的激活能誘導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲；白花丹素通過NF-κB途徑抑制胃癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡，并且能顯著下調(diào)NF-κB途徑調(diào)控基因Bcl-2、Bcl-xL和VEGF的表達(dá)。采用Western blotting分析了轉(zhuǎn)染S100A7 siRNA前后Bcl-2和Bcl-xL蛋白表達(dá)的變化后發(fā)現(xiàn)，S100A7在胃癌SGC-7901中表達(dá)水平的下調(diào)能顯著降低Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)。

研究表明[9]，S100A7在雌激素受體α陰性的乳腺癌細(xì)胞中通過調(diào)控NF-κB途徑和p-Akt增強(qiáng)腫瘤的增殖能力，S100A7表達(dá)下調(diào)能促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與NF-κB途徑的阻斷密切相關(guān)，未來繼續(xù)闡明S100A7和NF-κB途徑之間的關(guān)系有望為胃癌的分子靶向治療提供理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/安樺