血管內(nèi)皮生長因子家族及其基因多態(tài)性與動脈粥樣硬化

血管內(nèi)皮生長因子及其受體是龐大的家族，血管內(nèi)皮生長因子包括血管生成亞型家族和抗血管生成亞型家族，而受體有三種，在不同的組織有不同的分布，從而發(fā)揮相應(yīng)的生理功能。對動脈粥樣硬化即有促進(jìn)作用，也能穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，減少動脈內(nèi)膜增殖和預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)形成。VEGF以及受體的基因多態(tài)性決定了其表達(dá)的不同，也決定對動脈粥樣硬化不同的影響。

血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知的功能最強(qiáng)的促有絲分裂素，特異的作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移。它與動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）關(guān)系密切，不僅參與AS的病理生理機(jī)制，還可以用來治療AS，故本文在此就VEGF以及其基因多態(tài)性與AS的關(guān)系綜述如下。

1 VEGF及受體家族

VEGF基因全長14 kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，由于外顯子剪切的不同形成多種亞型，構(gòu)成血管生成亞型家族和抗血管生成亞型家族兩個家族。血管生成亞型家族包括VEGF（121）、VEGF（165）、VEGF（189）和VEGF（206）和較少見的變異亞型，如VEGF（145）、VEGF（183）和VEGF（162）等。抗血管生成亞型家族包括VEGF（165）b、VEGF（121）b、VEGF（145）b、VEGF（183）b和VEGF（189）b[1]。各亞型都以二聚體的形式被分泌出來。這種二聚體是由兩條N端相同而其它區(qū)域存某些差異的多肽鏈通過二硫鍵連接而成的高度保守糖蛋白二聚體，分子量34～42 KD。

VEGF亞型在不同組織器官中的表達(dá)分布有所不同，VEGF121主要分布于胎盤組織，而VEGF145僅在生殖器官細(xì)胞中表達(dá)[2]。而VEGF165主要分布于除胎盤之外的其它組織器官中。一般情況下VEGF165為最主要的亞型。在正常組織還是病理中，都以VEGF165的表達(dá)最高，提示VEGF165的作用可能更廣泛，是其生物學(xué)作用的主要形式。

2 VEGF及受體家族生物學(xué)特性

VEGF對心血管影響主要包括：①促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成：VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖和趨化作用。無論在生理還是病理情況下，VEGF均能促進(jìn)新生血管的形成，調(diào)節(jié)血管生成的大多數(shù)環(huán)節(jié)，包括內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)溶解，內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增生和管腔形成、增加細(xì)胞間黏附和血管細(xì)胞黏附分子水平及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的配體和受體的表達(dá)等。②增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性：VEGF主要作用于細(xì)血管后靜脈和小靜脈，增加血管內(nèi)皮的通透性，使血漿蛋白溢出血管外，致纖維蛋白凝結(jié)，形成血管生成的臨時基質(zhì)，從而促血管生成[3]。③改變細(xì)胞外基質(zhì)：VEGF參與細(xì)胞-基質(zhì)相互作用及血管發(fā)生蛋白的表達(dá)?？筛淖兗?xì)胞外基質(zhì)，使其更易于血管生長[4]。

3 VEGF及受體家族與AS

現(xiàn)代研究表明，VECF對冠狀動脈AS具有雙重作用，VEGF與相應(yīng)的VEGF受體結(jié)合：①可以促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖，改善內(nèi)皮功能和抑制平滑肌增殖，加速損傷血管的內(nèi)皮化，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，防止附壁血栓，減少動脈內(nèi)膜增殖和預(yù)防冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄，還能促成側(cè)枝循環(huán)形成；②它促進(jìn)血管生成，增加炎癥部位血管的通透性。它通過炎癥侵潤、對細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和新生血管等機(jī)制可加速粥樣斑塊生長[5]，還具有消弱斑塊穩(wěn)定性的作用。斑塊中新生血管周圍有大量的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞的聚集，有粘附分子和炎癥因子表達(dá)，說明新生血管是炎性細(xì)胞浸入斑塊的通路，是VEGF促使炎性細(xì)胞的浸入。反過來，炎性細(xì)胞也刺激了血管新生，誘發(fā)斑塊的出血、破裂[6]。導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性下降，除此之外，VEGF還誘導(dǎo)內(nèi)皮vonWillebrand因子分泌，促進(jìn)血小板黏附于內(nèi)皮下膠原和組織因子合成，從而促進(jìn)血栓形成，血栓形成是粥樣斑塊引發(fā)心肌梗死等嚴(yán)重心血管事件的重要環(huán)節(jié)，故VEGF對于血栓的作用同樣可以影響斑塊穩(wěn)定性。王長謙 等[7]研究認(rèn)為VEGF能夠促進(jìn)人單核細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶2、9的表達(dá)增加，并促進(jìn)其活性增加，導(dǎo)致斑塊易損區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)降解增強(qiáng)，斑塊的穩(wěn)定性下降，斑塊生長，斑塊容易發(fā)生破裂，導(dǎo)致血管事件，提示VEGF可以促進(jìn)AS的發(fā)生以及發(fā)展。對ApoE-/-小鼠使用血管形成抑制劑可以顯著抑制AS損傷的發(fā)展，也使斑塊體積顯著縮小。Inoue[8]研究了人冠狀動脈早期AS和進(jìn)展期AS，通過PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)在早期及進(jìn)展期AS病變中內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞VEGF及其受體均有表達(dá)，而正常冠狀動脈沒有發(fā)現(xiàn)表達(dá)，證實無論體內(nèi)、體外VEGF與AS息息相關(guān)。

4 VEGF及受體家族的基因多態(tài)性與AS性疾病

基因的多態(tài)性影響著物質(zhì)的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)VEGF存在30多個基因位點的單核苷酸多態(tài)性（SNP），包括-2578 C/A、-1154G/A、-1877G/A、-1498T/C、-1190G/A、+1612G/A、-634G/C、-460C/T、+405C/G、+936C/T等，這些基因多態(tài)性影響了VEGF的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，從而影響著它的作用，其中好位于啟動子區(qū)、5’-非翻譯區(qū)和3’-翻譯區(qū)的位點研究的較多。

對24名腦卒中以及正常對照組進(jìn)行VEGFR轉(zhuǎn)錄啟動子測序篩查了3個單核苷酸多態(tài)位點，并且對-604T/C、+1192C/T、+1719A/T這3個位點與腦卒中患病風(fēng)險進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)VEGFR2的-604T/C、+1192C/T、+1719A/T位點的單核苷酸多態(tài)性與血栓形成性腦梗塞和腦出血的患病風(fēng)險相關(guān)，-604C等位基因與降低的血栓形成性腦梗塞的患病風(fēng)險相關(guān)，這種患病風(fēng)險獨立于年齡、性別、高血壓、糖尿病之外。+1192CT和TT基因型的攜帶者腦出血的危險增加2.36倍，+1719T等位基因與腦出血患病風(fēng)險曾弱相關(guān)性。VEGF主要是與VEGFR-2基因結(jié)合發(fā)揮誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生，促進(jìn)新生血管形成，增加血管的通透性等。而VEGFR的多態(tài)性通過對啟動子活性的影響而影響VEGF的生理學(xué)效應(yīng)，從而影響AS斑塊區(qū)域微血管的形成，影響斑塊的生長及穩(wěn)定性。

在外周動脈病方面研究比較少。Strauss[9]發(fā)現(xiàn)VEGF-634G/C多態(tài)性與大動脈AS和外周AS是相關(guān)的，VEGFA-634CC增加了患病風(fēng)險。楊曉敏收集493例外周動脈病患者，并根據(jù)年齡性別匹配了1517例對照進(jìn)行了VEGFR基因多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)VEGFR-2基因啟動子區(qū)和編碼區(qū)上網(wǎng)2個單核苷酸：rs2071559（-604T/C）、rs1870377（+1719A/T）與外周動脈病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。-604c和+1719T增加發(fā)病風(fēng)險。

5 結(jié)論

VEGF是強(qiáng)有力的的促有絲分裂素，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移，新生血管的形成，對AS的發(fā)展和斑塊的穩(wěn)定性起著重要的作用，VEGF以及受體的基因多態(tài)性導(dǎo)致了表達(dá)的差別，影響了VEGF的生理學(xué)效能。VEGF已經(jīng)用于疾病的治療，故明確不同基因型在不同血管病變程度中的分布。

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