TGF—β1/Smads信號轉(zhuǎn)導通路在肺纖維形成中的作用研究進展

摘要：目前肺纖維化形成機制尚未完全闡明，近年的研究認為，肺纖維化是各種因素刺激下的多種細胞和因子參與并有著復雜作用網(wǎng)絡的過程。本文主要針對TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導通路在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機制的研究進展作一大概綜述，為進一步了解肺纖維化發(fā)病機制及探索有效的預防治療肺纖維化措施提供參考。

關鍵詞：肺纖維化；TGF-β1/Smads信號通路；研究進展

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是多種原因引起的急慢性間質(zhì)性肺疾病的共同結局。其病理特征主要是成纖維細胞增殖和大量細胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）聚集，彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化，預后極差，晚期常因心肺功能衰竭而死亡[1]。近年的研究認為，細胞因子網(wǎng)絡如炎性細胞因子、生長細胞因子等互相交織，信號傳導通路通過激酶相互聯(lián)系和作用，不同信號通路之間信息交互作用，這些因素共同作用導致PF形成[2]。本文對TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導通路在肺纖維化形成中的作用及其作用機制的最新研究進展綜述如下。

1 TGF-β1在肺纖維化形成中的作用與機制

TGF-β1與其功能類似的物質(zhì)，統(tǒng)一命名為轉(zhuǎn)化生長因子超家族，可由多種細胞分泌，包括嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、肌纖維細胞及成纖維細胞。TGF-β有3種亞型（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），其中TGF-β1是其最早被離出來，同時也是最重要的亞型。TGF-β相對應的有3種跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體：TGF-βR I、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。在眾多致纖維化細胞因子中，TGF-β1被公認是最重要的調(diào)控因子。在各種實驗模型和臨床纖維化疾病中[3]，TGF-β1常持續(xù)上升，它能促進成纖維細胞分裂增殖并趨向成熟分化，刺激成纖維細胞合成大量的I、Ⅱ、Ⅳ型膠原蛋白。其促進肺纖維化機制主要有：①刺激成纖維細胞活化[4]并發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞，肌成纖維細胞能合成和分泌大量膠原；②誘導ECM的產(chǎn)生和重構[5]；③趨化炎性細胞及單核巨噬細胞，促進血小板衍生生長因子（PDGF）、TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子的表達，通過PDGF促進纖維化的形成[6]；④誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），EMT是指上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學過程。這一過程在肺纖化中起關鍵作[7]。

2 Smads信號轉(zhuǎn)導通路在肺纖維化形成中的作用與機制

Smads蛋白家族是細胞內(nèi)重要的TGF-β信號轉(zhuǎn)導和調(diào)節(jié)分子，Smads家族蛋白在將TGF-β信號從細胞表面?zhèn)鲗е良毎说倪^程中起關鍵性作用，且不同的Smad介導不同的TGF-β家族成員的信號轉(zhuǎn)導。研究表明，TGF-β1參與EMT過程的機制主要是通過Smads依賴通路和非smads依賴通路完成的。smads依賴通路又稱為經(jīng)典的TGF-β通路，而Smads蛋白家族如Smad2、3、4、7為此通路的關鍵蛋白，可參與多種信息傳遞[8]。Smads蛋白分子根據(jù)其功能和特征不同分為3類：受體調(diào)節(jié)型或通路限制型Smad（R-Smads）、共同通路型Smad（Co-Smads）和抑制型Smad（I-Smads）。R-Smads包括Smadl、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，R-Smads能被I型受體激活并與之結合形成復合體。R-Smads根據(jù)激活類型的不同分為兩類，一類是由TGF-β激活的TGF-β/Activin細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導（AR-Smads），包括Smad2、Smad3；另一類由骨形態(tài)蛋白（BMP）等激活的BMP/GDF細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導（BR-Smads），包括Smadl、Smad5、Smad8和Smad9。Co-Smads主要包括Smad4，其功能與磷酸化的R-Smads形成Smads復合物，并將復合物共轉(zhuǎn)運到細胞核中，從而發(fā)揮其生物學活性。I-Smads包括Smad6、Smad7，Smad6主要抑制BMP信號轉(zhuǎn)導過程，Smad7對TGF-β/Action和BMP信號轉(zhuǎn)導均有傳導作用，Smad6、Smad7通過與磷酸化激活的I型受體結合，競爭性的抑制Smad2、Smad3磷酸化，導致TGF-β信號通路被阻斷[9]。在Smads依賴通路中，TGF-β首先與位于TGF-βRⅡ的胞外段相結合，使位于胞內(nèi)側(cè)的TGF-βRI磷酸化而被激活，活化的TGF-βRI激活細胞質(zhì)中的Smnad2和Smad3，然后再與Smad4相結合，形成Smad2/3/4復合物進入細胞核中，與特定的DNA序列相結合，調(diào)節(jié)ZEB1、ZEB2、Snajl、Slug等轉(zhuǎn)錄因子，促進EMT發(fā)生。Smad復合物也能誘導N-cadherin、纖維連接蛋白及α-SMA的表達，從而誘發(fā)纖維化產(chǎn)生[10]。已有報道TGF-β的抑制劑通過抗TGF-β抗體、核心蛋白多糖、TGF-β可溶性受體在肺纖維化的發(fā)展中具有保護效應[11]。某些藥物也可通過干預TGF-β介導的Smad通路，起到減輕肺纖維化的作用[12]。

3 結語

肺纖維化作用機制十分復雜，不僅僅是單一細胞因子起著獨立作用，還有各種細胞因子和炎性介質(zhì)彼此作用，形成相互制約、相互協(xié)作的龐大的網(wǎng)絡體系，共同調(diào)節(jié)肺間質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。關于細胞因子對肺間質(zhì)纖維化形成的研究，目前大多還在體外細胞培養(yǎng)和一些動物實驗中進行，并常常集中于肺臟局部，至于在人體及全身水平上細胞因子間相互作用對肺間質(zhì)纖維化影響的研究，有待進一步的探討。

參考文獻：

[1]呂路艷，楊梁梓，李青.細胞因子對肺纖維化的影響及其作用機制研究進展[J].國際呼吸雜志，2011，31（12）：941-946.

[2]Kawamura I，Maeda S，Imamura K，et a1.SnoN suppresses maturation of chondrocytes by mediating signal cross-talk between transforming growth factor-13 and bone morphogenetic protein pathways[J].J Biol Chem，2012，287（34）：29101-29113.

[3]Gross TJ，Hunninghake GW.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Eng J Med，2001，345：517-525.

[4]Kawashima T，Yamazaki R，Matsuzawa Y，et a1.Contrary effects of sphingosine-1-phosphate on expression ofα-smooth muscle actin in transforming growth factorβl-stimulated lung fibroblasts.Eur J Pharmacol，2012，696（1-3）：120-129.

[5]Bajwa EK，Ayas NT，Schulzer M，et al.Interferon-gamma1b therapy in idiopathic pulmonary fibrosis：a meta-analysis[J].Chest，2005，128：203-206.

[6]于露，劉躍建.腫瘤壞死因子-α及轉(zhuǎn)化生長因子-β1在肺纖維化形成中的作用研究進展[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2012，9（3）：163-165.

[7]Kolosova I，Nethery D，Kern JA.Role of Smad2/3 and p38 MAP kinase in TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition of pulmonary epithelial cells[J].J Cell Physiol，2011，226：1248-1254.

[8]劉欣宇，沈云輝.肺纖維化發(fā)病機制及中醫(yī)藥防治研究進展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2013，9（10）：51-58.

[9]Huse K，Bakkebo M，Wilchli S，et a1.Role of Smad proteins in resistance to BMP-induced growth inhibition in B-cell lymphoma[J].PLoS One，2012；7（10）：e46117.

[10]Mu Y，Gudey SK，Landstr？m M.Non-Smad signaling pathways[J].Cell Tissue Res，2012，347（1）：11-20.

[11]Arribillagal，Dotor J，Basagoiti M，et al.Therapeutic effect of a peptide inhibitor of TGF-beta on pulmonary fibrosis[J].Cytokine，2011，53：327-333.

[12]何小飛，吳艷琦，楊勤.丹芍化纖膠囊對肺纖維化大鼠TGF-β1及Smad3/7表達的影響[J].華西藥學，2012，27（4）：410-412.

編輯/哈濤