GBA基因多態(tài)性與帕金森病的相關(guān)性研究進(jìn)展

摘要：帕金森?。≒D）及戈謝?。℅D）是于19世紀(jì)首次被研究學(xué)者具體描述及定義的，歷經(jīng)100余年的研究發(fā)現(xiàn)了GBA基因與帕金森病及戈謝病之間存在著聯(lián)系。本文對(duì)于如何將GBA基因的基本結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能、與PD有關(guān)的可能發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)突變位點(diǎn)等多個(gè)方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：GBA；基因突變；基因多態(tài)性；帕金森病

帕金森病（PD）在臨床上以動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)反射障礙為主要臨床表現(xiàn)；除外運(yùn)動(dòng)癥狀方面，帕金森病同時(shí)有多種非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS），其主要包括精神障礙如癡呆、抑郁癥等和植物神經(jīng)功能紊亂等[1]。出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的病理學(xué)基礎(chǔ)是在黑質(zhì)紋狀體中逐漸出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元變性（SNc），并伴有嗜酸性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)蛋白質(zhì)的聚集，這些聚集的蛋白質(zhì)主要成分是α-突觸核蛋白，形成目前公認(rèn)的路易小體和路易神經(jīng)突，這些是帕金森病的主要病理特征。

1 GBA基因基本結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

β葡萄糖腦苷脂酶（GBA）基因定位于人染色體1q21，全基因長(zhǎng)7.6kb，含有11個(gè)外顯子。該基因編碼葡萄糖腦苷脂酶，是一種溶酶體酶，該酶有536個(gè)氨基酸組成，能將葡萄糖腦苷脂水解為神經(jīng)酰胺被機(jī)體所利用。

有關(guān)葡萄糖腦苷脂酶的生物學(xué)功能，有學(xué)者在分子生物學(xué)水平研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白（α-synuclein，SNCA）的聚集是通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞之間的一個(gè)循環(huán)運(yùn)輸進(jìn)行，這個(gè)循環(huán)包括吸收外部聚合體，與內(nèi)生SNCA共聚集以及該共聚體的胞外分泌三個(gè)步驟；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)GBA的耗損促進(jìn)了α-突觸核蛋白共聚體的傳遞，這更增加了認(rèn)知功能方面的損害。這些研究都明確了α-突觸核蛋白共聚體在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸方式，這一研究結(jié)果可能為GBA基因多態(tài)性增加了PD及其他蛋白病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也作出了解釋[2]。

2 GBA基因多態(tài)性與帕金森病

在戈謝病親屬中患帕金森病的發(fā)生率逐漸增加致使研究學(xué)者對(duì)于散發(fā)性PD群體進(jìn)行GBA基因突變篩查[3]。在具有德系猶太人血統(tǒng)的以色列人口中，PD患者與健康對(duì)照組相比顯示出更為高比例的雜合GBA突變頻率[4]。

2009年，選取來(lái)自四大洲16個(gè)參與中心的5691例PD患者進(jìn)行多中心分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中至少有兩種最常見(jiàn)的GBA基因突變（包括L444P、N370S）；研究證實(shí)，雜合GBA基因突變是目前PD的遺傳危險(xiǎn)因素之一[5]。

最近，另一項(xiàng)研究選取了4例攜帶有三種不同雜合GBA基因突變（L444P、N370S、N462K）的PD患者，將其與沒(méi)有攜帶GBA基因突變的PD 患者進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有無(wú)GBA基因突變是在疾病發(fā)展過(guò)程中一個(gè)重要預(yù)測(cè)標(biāo)志，尤其是在認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)癥狀方面[6]。

2.1 GBA基因多態(tài)性在帕金森病中存在的可能致病機(jī)制 GBA基因相關(guān)的PD患者存在的潛在發(fā)病機(jī)制目前仍是需要進(jìn)一步研究探索的。在GD動(dòng)物和細(xì)胞模型中，可觀察到通過(guò)提高卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶（CCT）的活性可增加卵磷脂（PtdCho）的合成，其中卵磷脂是細(xì)胞膜的一個(gè)重要磷脂組成部分[7]。改變細(xì)胞膜的雙分子脂質(zhì)層結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致α-突觸核蛋白膜的破壞，并增加胞質(zhì)中具有毒害神經(jīng)作用的纖維形成[8]。

此外，研究結(jié)果也表明膜結(jié)合的α-突觸核蛋白（SNCA）與GCase 酶存在兩者之間相互作用，并可抑制酶的活性。目前有關(guān)于這種抑制狀態(tài)出現(xiàn)的原因存在有兩種不同的假設(shè)：①由于膜結(jié)合α-突觸核蛋白與GCase 酶相互之間的直接作用結(jié)果所致；②由于膜結(jié)合α-突觸核蛋白的內(nèi)部作用導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)受到干擾，這種抑制狀態(tài)是這一過(guò)程所引起的附帶效應(yīng)。這兩種假設(shè)其中哪一種更為正確尚不清楚[9]。對(duì)GBA基因相關(guān)的PD患者進(jìn)行31P磁共振頻譜成像 （31 P-MRSI），我們發(fā)現(xiàn)攜帶有GBA基因多態(tài)性的PD患者存在有大量的神經(jīng)元缺失，在這神經(jīng)元缺失的大腦區(qū)域中可見(jiàn)細(xì)胞核內(nèi)磷脂代謝的紊亂[10]。

2.2與帕金森病相關(guān)的GBA基因突變位點(diǎn)

2.2.1 N370S 突變位點(diǎn) N370S突變位點(diǎn)是最常見(jiàn)的GBA基因突變位點(diǎn)。既往的研究都顯示N370S的位點(diǎn)突變?cè)谥袊?guó)戈謝病患者中卻極為罕見(jiàn)[11]。但國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)研究顯示，GBA基因N370S位點(diǎn)的突變可能與晚發(fā)型PD的發(fā)病具有一定關(guān)聯(lián)性[12]。對(duì)此可能的解釋是：①二次世界大戰(zhàn)期間大量的猶太人涌入中國(guó)；②13世紀(jì)絲綢之路使得更多猶太人在中國(guó)定居和貿(mào)易往來(lái)[13]。

2.2.2 L444P 突變位點(diǎn) L444P位點(diǎn)的突變頻率僅次于N370S位點(diǎn)，研究顯示在早發(fā)性PD及晚發(fā)性PD患者與對(duì)照組人群相比，出現(xiàn)的GBA基因L444P位點(diǎn)多態(tài)性均明顯增高，但是否攜帶有L444P突變?cè)诩膊∨R床特征（如性別、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、Hoehn-Yahr分期以及UPDRS分?jǐn)?shù)）方面并無(wú)明顯差異；因此，GBA基因L444P突變位點(diǎn)在中國(guó)大陸漢族PD患者的疾病進(jìn)展過(guò)程中有著重要作用[14]。

國(guó)內(nèi)也有學(xué)者對(duì)184例PD患者及130例正常人群進(jìn)行病例對(duì)照分析，研究結(jié)果中進(jìn)一步證明所熟知的GBA基因突變與中國(guó)人群的PD患病風(fēng)險(xiǎn)是具有相關(guān)性的[15]。

2.2.3 R359X突變位點(diǎn) R359X突變位點(diǎn)是在患有Ⅱ型戈謝病的非猶太PD患者中發(fā)現(xiàn)的，且該位點(diǎn)突變?cè)诨几曛x病的西班牙裔患者中呈現(xiàn)一種低流行的趨勢(shì)。然而，有關(guān)R359X基因突變的報(bào)道并不伴隨表現(xiàn)型帕金森病。雖然很難決定患者中哪個(gè)突變可能影響了表現(xiàn)型帕金森病的發(fā)展，但因在這些患者中都發(fā)現(xiàn)了R359X突變，則 R359X基因多態(tài)性可能成為帕金森病表現(xiàn)型的病原所在。

3 展望

迄今為止，雜合GBA基因的突變是已確認(rèn)的帕金森病的遺傳危險(xiǎn)因素，但并不能完全解釋PD的發(fā)病原因，且絕大部分的散發(fā)性PD患者是由于環(huán)境因素誘發(fā)或者由環(huán)境因素及遺傳因素共同作用的結(jié)果。從遺傳學(xué)角度進(jìn)行PD的病因?qū)W研究，將基因多態(tài)性與臨床表現(xiàn)結(jié)合起來(lái)，對(duì)于尋找PD的發(fā)病機(jī)制，并針對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行早期診斷和鑒別診斷、制定靶向治療方案，以及對(duì)疾病后期評(píng)價(jià)療效、判斷預(yù)后具有十分重要的意義。

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編輯/哈濤