妊娠期肝損害

摘要：妊娠期肝功能異常大致分兩類：妊娠特有肝損害、非妊娠因素導(dǎo)致的肝功能異常。該病受到業(yè)內(nèi)人士的高度關(guān)注，因?yàn)樵缙谠\斷及治療將可以降低孕產(chǎn)婦及胎兒的患病率及死亡率。本文將結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究，就妊娠期肝損害的病因、診斷做一綜述。

關(guān)鍵詞：妊娠；肝損害

妊娠期肝病指妊娠期出現(xiàn)的肝功能異?；蛘唿S疸，國外報(bào)道發(fā)病率約為3%～5%[1]。在我國大型綜合性報(bào)道較少，楊濤等報(bào)道約為1%。吳玉瓊等報(bào)道約1.28%[2]。

1 妊娠期肝生理

妊娠期機(jī)體血容量約增加50%，而肝臟血流灌注量保持不變，導(dǎo)致肝灌注量占心輸出量的比值下降，機(jī)體同時(shí)出現(xiàn)血壓和體循環(huán)阻力下降等，這些變化猶如慢性肝病失代償期的表現(xiàn)。ALT、AST、GGT一般在正常范圍，但是妊娠期血容量增大，ALT、 AST 和GGT被稀釋，濃度可以略有下降。ALP因胎盤分泌而明顯增高，尤其是在孕第三期，可升至4倍正常值?？偰懠t素和非結(jié)合膽紅素在妊娠三個(gè)時(shí)期都略有下降，結(jié)合膽紅素水平在妊娠中晚期略有下降，膽汁酸在妊娠和非妊娠期均無改變，由于膽囊的動(dòng)力略下降，更容易形成膽結(jié)石。血清白蛋白水平在妊娠初期開始下降，并隨著孕期的增加更加明顯，主要是妊娠期胎兒吸收營養(yǎng)，而母體攝入不足和母體血液稀釋引起蛋白相對不足這兩方面因素引起。血清甘油三酯和膽固醇水平生成增加，濃度可升高約50%和200%，原因：①孕期雌激素分泌增加，導(dǎo)致血脂水平增高；②孕婦攝入大量飽和脂肪酸和膽固醇以保證胎兒供給；③肝臟內(nèi)的脂蛋白脂酶、膽固醇卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶等酶活力下降。凝血因子V、VII、VIII和纖維蛋白原生成增多，濃度增大，但血漿凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶活性時(shí)間無明顯變化[3]。

2 目前妊娠期肝功能異常病因可歸為兩類：

妊娠期特發(fā)肝功異常：妊娠劇吐、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、子癇和子癇前期、HELLP綜合征、妊娠期急性脂肪肝。

非妊娠因素導(dǎo)致的肝功異常：病毒性肝炎、膽道疾病、藥物性肝損害、肝硬化、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、布加綜合征、肝移植術(shù)后、膿毒敗血癥等。

2.1妊娠期特發(fā)肝功異常 妊娠劇吐（HG）：妊娠劇吐多在停經(jīng)6w左右出現(xiàn)，妊娠12w前后自行消失，發(fā)病率約為0.1～2%。孕婦在妊娠早期出現(xiàn)食欲不振、頭暈、倦怠等不適，稱早孕反應(yīng)，當(dāng)惡心嘔吐嚴(yán)重，進(jìn)食即吐、影響生活及健康，甚至危及生命時(shí)稱HG。目前認(rèn)為與妊娠時(shí)激素變化、胃腸道蠕動(dòng)減弱有關(guān)，也有研究認(rèn)為與幽門螺桿菌感染、女性胚胎、母血漿中胎兒DNA水平升高、孕前體重指數(shù)低等因素有關(guān)。國外報(bào)道50%～60%患者出現(xiàn)輕微肝功能異常[4]，我國報(bào)道為近25%。ALT升高（≤200U/L），極少超過1000U/L，ALT較AST高。ALP不超過2倍。非結(jié)合膽紅素增高者少見。淀粉酶也可升高。診斷主要依據(jù)病史及肝功檢查，B超一般無明顯異常。在診斷HG依據(jù)不足時(shí)可作肝穿刺，組織學(xué)一般示正常，或可見脂肪變性和膽固醇沉積[5]。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）：我國發(fā)病率為l%～4%[6]。危險(xiǎn)因素：孕婦因素：①年齡>35歲，②具有慢性肝膽疾病，無丙型肝炎、非酒精性肝硬變、膽結(jié)石和膽囊炎、非酒精性胰腺炎、有口服避孕藥誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積病史，③家族中有ICP者，④前次妊娠有ICP史，再次ICP復(fù)發(fā)率40%-70%；本次妊娠因素：1.雙胎 2.人工受精后[7]。診斷：以皮膚瘙癢為主要或首發(fā)癥狀，四肢尤其是掌心、腹部為著，嚴(yán)重者可伴有失眠、乏力、腹瀉等。實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽汁酸升高10～100倍。AST、ALT有不同程度升高或正常，多在50～200U/L，GGT和ALP升高4～10倍，GGT多數(shù)正常?？偰懠t素中度升高，85%在30～90？滋mol/L。B超檢查無特征性改變，僅對排除孕婦有無肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病有意義。病理：小葉中心膽汁淤積，匯管區(qū)僅有輕度或者無炎癥浸潤、肝內(nèi)膽管栓塞。

子癇和子癇前期：子癇前期可發(fā)生在5%？觺10%的妊娠期婦女中[8]，多在妊娠中、晚期出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)：高血壓、蛋白尿、水腫三聯(lián)征。在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)癲癇發(fā)作、昏迷則稱子癇。危險(xiǎn)因素：既往妊高癥病史再次妊娠、抗磷脂抗體陽性、初產(chǎn)婦、妊娠年齡小于18歲，或大于40歲、妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠、肥胖、妊高癥家族史。20%～30%患者出現(xiàn)肝功異常，其中25%出現(xiàn)重度肝功異常[8]。妊高癥患者臨床出現(xiàn)上腹痛應(yīng)高度懷疑肝功異常。實(shí)驗(yàn)室檢測：ALT增長10～20倍，ALP增高，膽紅素一般正常，或者輕度增高。肝包膜下血腫和肝內(nèi)血腫可用B超或CT證實(shí)。肝破裂時(shí)有腹痛、休克等腹腔內(nèi)出血的臨床表現(xiàn)，腹腔試探性穿刺有血液。病理：肝竇內(nèi)纖維蛋白沉積，門脈周圍出血、局灶缺血、甚至梗死。

HELLP綜合征是妊高征的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，以溶血、肝酶升高、血小板降低為特征，孕期發(fā)病率0.2～0.6%[9]。子癇及子癇前期患HELLP幾率增高。診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，外周血涂片，肝功檢查。臨床表現(xiàn)：乏力、右上腹疼痛、惡心、嘔吐，體重增加伴水腫、部分患者可首先表現(xiàn)為膽絞痛、胰腺炎、腸炎、裂孔疝、消化性潰瘍、低血糖等，還有表現(xiàn)為驚厥、胃腸道、牙齦出血、血尿、胸部及肩部疼痛等，嚴(yán)重的可有DIC、急性器官功能衰竭、肺水腫、胎盤剝離等。實(shí)驗(yàn)室檢查可見下列三項(xiàng)中的1項(xiàng)或者幾項(xiàng)：1.外周血涂片見變形紅細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，總膽紅素>20.5？mol/L，2.乳酸脫氫酶（LDH）升高，（>600U/L），ALT>70U/L或AST異常，3.血小板減少。LDH增高是診斷溶血的敏感指標(biāo)，常發(fā)生在發(fā)現(xiàn)外周血涂片異常以前。病理：與子癇前期相似，大囊泡性脂肪負(fù)荷是其特征性改變。

妊娠期急性脂肪肝（AFLP）：特發(fā)于妊娠中、晚期及產(chǎn)后，多見于妊娠35w左右的初產(chǎn)婦，發(fā)病率1/6651[10]。在發(fā)病初期無特異性癥狀和體征，大部分患者僅出現(xiàn)惡心、食欲減退、上腹不適等消化道癥狀，而于發(fā)病數(shù)天后病情迅速進(jìn)展，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的黃疸、低血糖、凝血功能障礙、肝腎衰竭，患者可于短期內(nèi)死亡。臨床常并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血、腎功能衰竭、肝性腦病等，母嬰病死率高。實(shí)驗(yàn)室檢查：AST和ALT升高，可高于上限的20倍左右，膽紅素、尿酸水平增高，伴凝血功能異常，伴有或不伴DIC，另外，患者常有腎功異常、代謝性酸中毒、白細(xì)胞增多、貧血、氨中毒等。超聲：脂肪肝，膽囊壁水腫較多見[11]。病理：肝細(xì)胞內(nèi)大量的彌漫性脂肪微粒浸潤，肝總體結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變的多臟器脂肪浸潤，病情開始在肝小葉中心帶和中間帶，以后發(fā)展到門脈區(qū)的干細(xì)胞。病情進(jìn)一步惡化時(shí)，腎、胰腺、腦組織等臟器均有微囊樣脂肪變性，肝細(xì)胞炎癥壞死不明顯，嚴(yán)重的可表現(xiàn)為稀疏的小片狀壞死。

2.2非妊娠因素導(dǎo)致的肝功能異常：孕期常規(guī)行感染檢測，排查乙型、丙型病毒感染，妊娠期合并病毒性肝炎的孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒預(yù)后與感染病毒的種類、孕期有關(guān)。自身免疫性肝病容易導(dǎo)致不孕。布加綜合征臨床表現(xiàn)為腹水、黃疸、右上腹疼痛，多在妊娠前出現(xiàn)并被診斷，一般情況下彩超檢查可以確診。肝豆?fàn)詈俗冃远嘁娪趦和扒嗌倌?，妊娠期出現(xiàn)不明原因的肝損害、腎損害、腹痛、溶血性貧血時(shí)，需進(jìn)一步了解患者家族史，進(jìn)行角膜K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白等檢查，嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功、血小板，注意神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3.結(jié)語：妊娠期機(jī)體呈高代謝狀態(tài)，伴血容量、激素水平改變，肝臟負(fù)擔(dān)逐漸增大，易出現(xiàn)肝功異常或加重原有的肝病病情，妊娠期肝病的發(fā)病機(jī)制涉及多方面因素，臨床表現(xiàn)多樣，CT、MRI、肝穿刺等檢查對母胎存在不同程度風(fēng)險(xiǎn)，臨床仍有相當(dāng)大比例的肝損害原因最終無法明確，但若不能及時(shí)識別及正確處理，極可能對母嬰產(chǎn)生嚴(yán)重不良結(jié)局，有待繼續(xù)研究總結(jié)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ch′ng CL， Morgan M， Hainsworth I， et al. Prospective study of liver dysfunction in pregnancy in Southwest Wales[J].Gut ，2002，51（6）：876-880.

[2]吳玉瓊，李娜，陳珣.娠期肝功能異常230例分娩結(jié)局分析[J].中國婦幼保健， 2011，26（ 29）：4499-4500.

[3] Arjmand R. Mufti， Nancy Reau. Liver Disease in Pregnancy[J].Clinics Liver Dis ，2012，16：247-269.

[4]Hepburn IS， Schade RR. Pregnancy-associated liver disorders[J].Dig Dis Sci ，2008；53（9）：2334-2358.

[5]Hay JE . Liver disease in pregnancy. Hepatology， 2008； 47（3）： 1067-1076.

[6]姚光弼.臨床肝臟病學(xué)[M].上海：上海科技出版社，2004：820-836.

[7]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南第一版.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（5）：391-395.

[8]Lindheimer MD， Taler SJ， Cunningham FG. Hypertension in pregnancy[J].Am Soc Hypertens，2008；2（6）：484-494.

[9]Baxter JK， Weinstein L .HELLP syndrome： the state of the art[J].Obstet Gynecol Surv，2004；59（12）：838-845.

[10]Brooks RR， Feller CM， Maye JP. Acute fatty liver of pregnancy： a case report[J].AANA J， 2002， 70（3）：215-217.

[11]曹夢云，施裕新，李桂明等.31例妊娠期急性脂肪肝的腹部超聲特點(diǎn)及分析[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，19（1）：66-68.