新型抗癲癇藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

摘要：癲癇是一種慢性腦部疾，其特征是一組大腦神經(jīng)元異常放電引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，具有突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇發(fā)作表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、意識、感覺、精神行為和自主神經(jīng)等功能異常?？拱d癇治療以完全控制驚厥，無或僅有輕微不良反應(yīng)，保持正常的生活方式為目標(biāo)。自1993年以后問世的藥物為新型抗癲癇藥物，經(jīng)過美國食品藥品管理局批準(zhǔn) 并在我們國內(nèi)注冊上市使用的有：奧卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪和加巴噴丁。現(xiàn)分別就這幾種新型抗癲癇藥物的作用機(jī)制，發(fā)揮作用的癲癇類型，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用法用量，主要和常見的不良反應(yīng)等進(jìn)行比較做如下綜述。為其更好的用于抗癲癇治療提供理論上的參考和依舊。

關(guān)鍵詞：新型抗癲癇藥物；藥理作用；臨床應(yīng)用；副作用

癲癇是一種慢性腦部疾，目前仍以藥物治療為主要手段，1978年以前上市的為傳統(tǒng)抗癲癇藥物，主要有卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉，但也存在著非線性藥代動(dòng)力學(xué)，治療范圍窄，全身毒性作用，致畸作用等缺點(diǎn)。自1993年以后問世的藥物為新型抗癲癇藥物，經(jīng)過美國食品藥品管理局批準(zhǔn)并在我們國內(nèi)注冊上市使用的有：奧卡西平、托吡酯、左乙拉西坦和拉莫三嗪?，F(xiàn)就抗癲癇藥物在臨床應(yīng)用發(fā)面的進(jìn)展做如下綜述。

1奧卡西平

1.1 藥理作用及應(yīng)用 奧卡西平（Oxcarbazepine） 是卡馬西平10-酮基結(jié)構(gòu)類似物，為新型抗癲癇藥。本品主要通過其活性代謝產(chǎn)物10-單羥基代謝物 （MHD，monohydroxy deriative） 發(fā)揮作用。本品和MHD能阻滯電壓敏感性鈉通道，穩(wěn)定過度興奮性神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元重復(fù)放電，減少突觸沖動(dòng)傳遞，這些作用對防止癲癇發(fā)作在整個(gè)大腦的擴(kuò)散非常重要[1]?？诜蝿┝?00mg時(shí)，4～6h可以達(dá)血藥濃度高峰，半衰期8～10h，在治療癲癇時(shí)，奧卡西平和卡馬西平的適應(yīng)癥相同，已經(jīng)逐漸替代卡馬西平成為部分性發(fā)作的首選藥物，而且相對其他抗癲癇藥物，對繼發(fā)的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作效果較好，對復(fù)雜部分性發(fā)作的療效也較好，可以顯著改善癲癇患者的認(rèn)障礙和精神狀態(tài)[2]。

和其它抗癲癇藥一樣本品應(yīng)避免突然停藥并應(yīng)該逐漸地減少劑量以避免誘發(fā)癇性發(fā)作（發(fā)作加重或癲癇持續(xù)狀態(tài)）如果因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)而不得不停藥應(yīng)該在合適的抗癲癇藥（如安定靜脈或直腸給藥苯妥英靜脈給藥）發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另外一種抗癲癇藥并在嚴(yán)格的觀察下進(jìn)行[3]。

1.2副作用 奧卡西平的副作用有頭暈、發(fā)音困難、復(fù)視、惡心等，因?yàn)閵W卡西平的吸收過程中沒有經(jīng)過環(huán)氧化代謝，因此其耐受性得到了改善，導(dǎo)致其不良反應(yīng)顯著降低，加強(qiáng)了病人的耐受性和用藥依從性。

2 托吡酯

2.1 藥理作用及應(yīng)用 托吡酯是一種廣譜抗癲癇藥物，在結(jié)構(gòu)上和傳統(tǒng)的抗癲癇藥物完全不同，它是一種含有磺胺集團(tuán)的單糖衍生物，通過以下幾點(diǎn)發(fā)揮抗癲癇作用[4，5]：①阻滯鈉通道的電壓力；②通過濃度變化阻斷紅藻氨酸鹽誘導(dǎo)的內(nèi)向電流；③輕度抑制碳酸酐酶；④）使小鼠大腦皮層的r-氨基丁酸A電流增加。托吡酯吸收完全快速，半衰期19～23h，比較長，血漿蛋白結(jié)合率比較低，為9%～17%，藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，只有弱的酶抑制和誘導(dǎo)作用，69～89%通過原型形式經(jīng)由腎臟消除，口服單次劑量400～800mg。在用于抗癲癇治療過程中，托吡酯被廣泛用于伴有或不伴繼發(fā)全面發(fā)作的部分性發(fā)作、全面性強(qiáng)直性陣攣發(fā)作以及嬰幼兒痙攣性發(fā)作的治療。近年來通過研究發(fā)現(xiàn)[6，7]，除對在失神發(fā)作的治療方面效果不好外，治療其他各類型發(fā)作的效果都較好。

當(dāng)合用其他的抗癲癇藥物時(shí)[8]，轉(zhuǎn)由用托吡酯單藥治療時(shí)撤藥對癲癇控制有一定的影響，一般應(yīng)緩慢撤藥，建議每2w約減掉1/3的藥量。

2.2 副作用 與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物相比，該藥的副作用較小，包括輕度嗜睡、泌汗障礙、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、還可引起結(jié)石等，也有部分患者出現(xiàn)性格改變和輕微抑郁，但通常維持的時(shí)間較短而且通過調(diào)整劑量可減輕副作用，并且對它用于抗癲癇治療的有效血藥濃度沒有影響。

3 左乙拉西坦

3.1 藥理作用及應(yīng)用 左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和現(xiàn)有的抗癲癇藥物完全不同[9]。作為一種新型的廣譜抗癲癇藥，左乙拉西坦用于抗癲癇的作用機(jī)制尚不明確，體內(nèi)外試驗(yàn)表明[10]，左乙拉西坦結(jié)合腦內(nèi)的突觸囊泡蛋白，從而海馬癲癇樣突發(fā)放電得到抑制，并且不影響正常神經(jīng)元興奮性，這些研究結(jié)果表明左乙拉西坦可能使癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播得到選擇性地抑制。還有研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦通過使負(fù)性變構(gòu)劑激活甘氨酸能以及神經(jīng)元GABA能，間接的增強(qiáng)中樞的抑制作用[11]?？诜?1000～3000mg/d，左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（<10%）因?yàn)榕c其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點(diǎn)而導(dǎo)致臨床顯著性的相互作用較少。左乙拉西坦起效快，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較少，所以可以顯著改善患者的用藥依從性。又因其因?qū)φJ(rèn)知功能有明顯的改善作用，所以其比較適合用于嬰幼兒和青少年抗癲癇的治療。用于單藥治療或添加治療或在成人癲癇部分性發(fā)作治療療效不好時(shí)，也可選擇添加左乙拉西坦，并且療效顯著。

3.2 副作用 該藥不良反應(yīng)輕微，有嗜睡，乏力和頭暈，經(jīng)常在治療的開始階段出現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會(huì)隨應(yīng)用時(shí)間延長而逐步減輕。但是左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率和劑量沒有明顯相關(guān)性。

4 拉莫三嗪

4.1藥理作用及應(yīng)用 拉莫三嗪是一種鈉離子高通道阻滯劑，在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中產(chǎn)生一種應(yīng)用和電壓依從性阻滯持續(xù)的反復(fù)放電同時(shí)使病理性谷氨酸釋放（這種氨基酸在癲癇發(fā)作的形成中起著關(guān)鍵作用）得到抑制，也使谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)得到抑制[12，13]。拉莫三嗪是一種廣譜抗癲癇藥物，對續(xù)發(fā)性全身強(qiáng)直- 陣攣性發(fā)作，簡單部分性發(fā)作，原發(fā)性全身強(qiáng)直- 陣攣性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作都有很好療效，也可用在治療合并Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作中[14]。口服吸收迅速，單劑量的血漿半衰期為24h，血漿蛋白的結(jié)合率為55%，幾乎全部經(jīng)由肝臟代謝，沒有酶的誘導(dǎo)作用，應(yīng)用于肝功能受損患者時(shí)應(yīng)減小劑量，成人及12歲以上兒童：本品單藥治療的初始劑量是25mg，1次/d，連服2w；隨后用50mg，1次/d，連服2w。此后，每1～2w增加劑量，最大增加量為50～100mg，直至達(dá)到最佳療效。青少年耐藥性癲癇（DRE）的臨床研究表明[15]， 拉莫三嗪對 DRE療效明確， 因其不是通過增加 GABA來達(dá)到抗癲癇的效果， 故對認(rèn)知功能影響較小， 比較適合應(yīng)用于青少年癲癰患者。而不良反應(yīng)較輕微，常見以嗜睡、頭痛、皮疹較為主。絕大多數(shù)輕微， 并且無需停藥。由此可見， 因拉莫三嗪為新型廣譜抗癲癇藥， 對各型癲癇發(fā)作均有較好療效， 對認(rèn)知功能影響小， 不良反應(yīng)多數(shù)較輕微， 故可作為各型兒童癲癇首選用藥。拉莫三嗪對雙向情感障礙有較肯定療效，且目前可作為該病的維持治療藥物。

4.2副作用 拉莫三嗪不良反應(yīng)有皮疹、嘔吐、困倦和增加發(fā)作頻率，還有復(fù)視、頭痛、情緒障礙、共濟(jì)失調(diào)、和攻擊行為等。皮疹發(fā)生率為10%，主要為斑丘疹，初始劑量過大時(shí)易發(fā)生，多發(fā)生在于用藥后4w以內(nèi)。

5 小結(jié)

綜上所述，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，以上幾種新型的抗癲癇藥物的效果已經(jīng)得到了肯定，且不良反應(yīng)發(fā)生率較傳統(tǒng)抗癲癇藥物低，相對于傳統(tǒng)抗癲癇藥物雖然存在一些不足，但其在抗癲癇治療中的的優(yōu)勢已日益凸顯。在今后的科研及臨床工作中還需更加深入細(xì)致的研究新型抗癲癇藥物， 使其在臨床的廣泛應(yīng)用提供充分的理論依據(jù)支持，造福于更多的癲癇病患。

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編輯/馮焱