黃體酮臨床應用中的不良反應

黃體酮的常見不良反應為頭暈、頭痛、惡心、抑郁、乳房脹痛等長期應用可引起子宮內(nèi)膜萎縮、月經(jīng)量減少，肝功能異常并容易發(fā)生陰道真菌感染，每日用量過大可能有嗜睡等不良反應[1]。本文簡介黃體酮所致的不良反應，為安全用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索《萬方醫(yī)學網(wǎng)》、《CHKD中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》和《大醫(yī)醫(yī)學搜素》，檢索截止時間：2014年12月31日。以“黃體酮”、“致”、“引起”、“不良反應”、“副作用”等為檢索詞進行檢索，下載病例報告原文，剔除綜述性文獻和重復病例報告，獲得文獻27篇29例，統(tǒng)計原文中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、發(fā)生過敏性休克的時間、臨床表現(xiàn)、恢復時間及轉歸等，然后進行分析與討論。

2 結果

2.1年齡與性別分布 黃體酮制劑的不良反應主要涉及21～40歲的女性患者，見表1。

2.2藥物過敏史 明確無藥物過敏史者3例，其余26例未提及有藥物或食物過敏史。

2.3原患疾病分布 先兆流產(chǎn)8例，體外受精（試管嬰兒）5例，月經(jīng)不調(diào)5例，卵巢過度刺激綜合征2例，腎結石2例，輸尿管結石1例，腎絞痛1例，痛經(jīng)1例，黃體酮斑貼試驗1例，皮試1例，子宮肌瘤1例，避孕1例。

2.4給藥途徑與給藥劑量 22例肌肉注射給藥，劑量：150mg 1例，100mg 1例，60mg 3例，40mg 1例，30mg 1例，20mg 11例，1mg 1例，劑量不明3例。口服給藥4例，劑量：200mg 3例100mg 1例。陰道給藥1例，劑量90mg。皮膚斑貼試驗外用給藥1例（10%和30%凡士林制劑，劑量不明）。皮試（溶液濃度：1mg/mL） 1例，劑量不明。

2.5不良反應發(fā)生的時間與臨床表現(xiàn) 不良反應發(fā)生的時間變異較大，這與給藥途徑和不良反應的類型有關，見表2。

2.6不良反應的治療與預后 過敏反應在停藥后輕度者未作處理，瘙癢和皮疹逐漸消退；比較嚴重的藥疹停藥后給予注射地塞米松和葡萄糖酸鈣、口服氯雷他定和維生素C等以后在數(shù)小時內(nèi)消退。1例輕度肝轉氨酶升高者未停藥4d內(nèi)逐漸恢復正常[2]，1例轉氨酶異常升高者（ALT1584U/L，AST1403U/L）在停藥后6月恢復正常。局部脂肪壞死者在停藥后切除壞死組織、局部換藥、靜脈滴注頭孢呋辛等在數(shù)日至7月內(nèi)恢復。室性早搏者在停藥后使用普羅帕酮和慢心律后4d恢復[3，4]。深靜脈血栓停藥后使用肝素和華法林抗凝治療數(shù)月后恢復[5]。鐵粒幼紅細胞性貧血的患者則輸全血1次，使用葉酸、維生素B6治療直至順利生產(chǎn)[6]。1例使用黃體酮治療腎結石發(fā)生陽痿者在停藥后很長一段時間仍未恢復性功能[7]?？傊?，除母體用藥導致兒童發(fā)生不良反應的情況難以評價外，其他發(fā)生不良反應的患者在停藥2h～7月內(nèi)恢復正常。

3 討論

3.1黃體酮致不良反應的特點與機理 本文病例所見，黃體酮無論是肌肉注射，口服還是陰道給藥，都可以引起不良反應。其不良反應的臨床表現(xiàn)以皮膚過敏反應，注射部位疼痛、硬結、皮下脂肪液化（壞死），以及對生殖系統(tǒng)的影響為多見。黃體酮肌肉注射引起的皮膚過敏反應可能與患者處于自身免疫狀態(tài)有關[2]，有的是由于患者在注射黃體酮后有輕度不適（尚能忍受），未告知醫(yī)生，繼續(xù)用藥，導致更嚴重的不良反應發(fā)生[8-9]。肌注射后導致皮下脂肪液化、壞死，有的伴發(fā)熱、感染[10-12]，有的引起急性嗜酸性細胞性肺炎[13]，有的引起上肢深靜脈血栓[5]等可能與黃體酮注射液中所含有的芝麻油（賦形劑）和苯甲酸（防腐劑）有關。

3.2 合理使用黃體酮的幾點建議 為避免或減輕黃體酮制劑的不良反應，臨床用藥時值得注意以下建議：①嚴格掌握用藥適應癥。黃體酮注射劑、膠囊和膠丸主要用于習慣性流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、痛經(jīng)、功能性子宮出血、月經(jīng)過多和血崩癥、閉經(jīng)和功能性出血[1]，只有黃體酮陰道緩釋凝膠專用于輔助生殖技術中黃體酮的補充治療。超說明書用藥用藥必須慎重，因為超說明書用藥有風險[14]，本文腎結石患者肌注黃體酮注射液排石導致長時間的性功能難以恢復[7]和乳腺發(fā)育[15]就是例證。根據(jù)黃體酮制劑說明書規(guī)定，體外受精、卵巢過度刺激綜合征、腎絞痛和避孕等都屬于超說明書用藥，當慎重選擇用藥。②用藥前仔細詢問患者的用藥史和過敏史，對于曾經(jīng)發(fā)生過不良反應的患者應避免再次用藥。本文1例注射黃體酮1～5d無任何不良反應，但在第6d注射后出現(xiàn)全身乏力、嗜睡，為引起重視，也未向醫(yī)生反映，至第13次注射后1h出現(xiàn)全身過敏反應（皮疹、面部、上下肢、軀干、毛細血管擴張、紫癜、水腫，注射部位出現(xiàn)2～3cm水泡，脹痛、發(fā)熱、面色發(fā)黃、皮膚奇癢等嚴重不良反應）[11]。另1例注射第1d出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，第2d注射后皮疹繼續(xù)擴大，發(fā)熱[9]。③按療程用藥，避免長期用藥。長期用藥可引起子宮內(nèi)膜萎縮、月經(jīng)量減少，肝功能異常并容易發(fā)生陰道真菌感染[1]。④應經(jīng)常變換注射部位，長期在同一部位注射可引起局部硬結、脂肪壞死、液化等嚴重不良反應[10-12]。⑤現(xiàn)在黃體酮的給藥劑型豐富多樣，建議能口服或陰道給藥者盡量不注射給藥，陰道和口服給藥能達到同樣治療效果。⑥加強用藥過程中的觀察，患者用藥后一旦出現(xiàn)不適就應立即處理，防治輕微的不良反應向嚴重方向發(fā)展。⑦發(fā)生不良反應以后，根據(jù)不良反應的性質、嚴重程度的不同，采取不同的治療措施，將對患者的傷害降低至最低。

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