載脂蛋白E （ApoE）基因多態(tài)性與血管性癡呆易感性的Meta分析

摘要：目的 探討載脂蛋白 E （ApoE） 基因多態(tài)性與血管性癡呆（VaD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。方法 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)，收集關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與VaD易感性的相關(guān)研究，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)納入研究后，采用Stata 12.0軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 共納入相關(guān)性文獻(xiàn)8篇，其中血管性癡呆組416例，正常對(duì)照組688例。Meta分析結(jié)果表明，VaD組較對(duì)照組ApoE基因ε4和ε3/4合并OR值及其95% CI分別為2.00[1.50～2.65]、2.12[1.52～2.97]，其合并OR值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）；VaD較對(duì)照組ApoE基因ε3和ε3/3合并OR值及其95% CI分別為0.65[0.52～0.82]、0.59[0.45～0.77]，其合并OR值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）；兩組間ε2和ε2/2、ε2/3、ε2/4及ε4/4的合并OR值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 等位基因ε4可能是血管性癡呆的危險(xiǎn)因子，等位基因ε3可能是血管性癡呆的保護(hù)因子。

關(guān)鍵詞：載脂蛋白E；血管性癡呆；基因多態(tài)性；Meta分析

血管性癡呆（VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。預(yù)后與引起血管損害的基礎(chǔ)疾病和顱內(nèi)血管病灶的部位有關(guān)。通過(guò)改善腦循環(huán)、預(yù)防腦血管病復(fù)發(fā)可減輕癥狀、防止病情進(jìn)一步惡化。本研究擬通過(guò)Meta分析，對(duì)已發(fā)表的中國(guó)人群ApoE基因多態(tài)性與VaD的相關(guān)性研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以得出較為客觀的結(jié)論。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 以\"Apolipoprotein E gene\"、\"Apolipoprotein E gene polymorphism\"，\"ApoE gene\"，\"ApoE gene polymorphism\"、\"vascular dementia\"、\"dementia\"、VaD和VD為檢索詞計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，以\"載脂蛋白E\"、\"載脂蛋白E基因多態(tài)性\"、\"ApoE\"、\"ApoE基因多態(tài)性\"、\"血管性癡呆\"和\"癡呆\"為檢索詞來(lái)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集以中國(guó)人群為研究對(duì)象的關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與VaD易感性的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)篩選的納入和排除 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與VaD易感性關(guān)系的病例-對(duì)照研究。②研究數(shù)據(jù)齊全，有各基因型在病例組和對(duì)照組分布頻數(shù)。③各研究方法相似，統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用恰當(dāng)，數(shù)據(jù)質(zhì)量可靠，觀察對(duì)象均為中國(guó)人群。④對(duì)照組基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；②數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)描述不清無(wú)法利用的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；Meta分析或綜述類(lèi)文獻(xiàn)。④其他不符合Cohrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià) 參考英國(guó)牛津循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)嚴(yán)格評(píng)價(jià)項(xiàng)目（Oxford CASP，2004）評(píng)價(jià)納入病例對(duì)照研究的質(zhì)量，共分為11個(gè)問(wèn)題來(lái)對(duì)病例分析進(jìn)行評(píng)價(jià)，最重要的為：①樣本量是否充分；②診斷標(biāo)準(zhǔn)交待是否清楚；③分組配匹情況；④對(duì)照組是否與病例組具有可比性；⑤基因檢測(cè)方法是否合理；⑥數(shù)據(jù)是否充分等多方面進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。各研究問(wèn)的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。用于衡量相關(guān)性的指標(biāo)是各項(xiàng)研究的合并OR值及其95%可信區(qū)間?？傮w效應(yīng)顯著性檢驗(yàn)采用Z檢驗(yàn)，以a=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，若P>a，說(shuō)明總體效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；反之若P

2結(jié)果

經(jīng)過(guò)檢索和篩選后，共納入相關(guān)文獻(xiàn)8篇[1-7]，其中VaD組416，對(duì)照組688例。Meta分析結(jié)果提示，各等位基因的合并OR值及95%可信區(qū)間分別為：ε2：OR=0.96[0.68-1.35]； ε3：OR=0.65[0.52-0.82]；ε4：OR=2.00[1.50-2.65]；各基因型的合并OR值及95%可信區(qū)間分別為：ε2/2：OR=1.05[0.29-3.88]；ε3/3： OR=0.59[0.45-0.77]；ε4/4：OR=2.62[0.99-6.98]；ε2/3：OR=0.97[0.64-1.46]；ε2/4：OR=0.96[0.43-2.16]；ε3/4：OR=2.12[1.52-2.973]。ApoE基因ε4、ε3、ε3/3和ε3/4分布在各研究的VaD組與正常對(duì)照組間比較，其合并OR值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。VaD組較之正常對(duì)照組ApoE基因ε4和ε3/4的合并0R>1，而ε3和e3/3的合并OR<1?；蛐挺?/4、等位基因ε2和含有ε2的各基因型分布在各人群間的合并OR值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)不同的納入標(biāo)準(zhǔn)剔除多個(gè)研究資料的敏感性分析結(jié)果以及兩種模型合并結(jié)果可以看出，本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

3討論

1973年由Shore等在正常人的極低密度脂蛋白中首先發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E，它主要在肝臟和大腦中合成，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)通過(guò)巨噬細(xì)胞合成。Utermann 等于 1975 年首先觀察到 ApoE 的多態(tài)性，并且利用等電聚焦電泳和 SDS-PAGE 可以確認(rèn)ApoE 的多態(tài)性，其后又被直接檢測(cè)的 cDNA 序列所證實(shí)。ApoE 有三種構(gòu)體（isoform）ε2、ε3和ε4。有的人只含有一種主要異構(gòu)體，即為純合子；另一些人可含兩種主要異構(gòu)體，即為雜合子。關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與血管性癡呆（VD）的關(guān)系，至今未得出一致結(jié)論。

本研究通過(guò)納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，ApoE基因多態(tài)性與我國(guó)人群VaD密切相關(guān)，VaD組ε4基因和ε3/4基因型的合并OR>1（P<0.01），表明ApoE等位基因ε4在VaD人群中占優(yōu)勢(shì)，可能是VaD的危險(xiǎn)因子，VaD人群中以ε3/4基因型多見(jiàn)；ε3基因和ε3/3基因型的合并OR<1（P<0.01），表明ApoE等位基因ε3在正常人群中占優(yōu)勢(shì)，可能是VaD的保護(hù)因子，正常人群中以ε3/3基因型多見(jiàn)。

VaD是在遺傳背景下的一種多因素疾病，本研究?jī)H進(jìn)行了ApoE基因多態(tài)性單因素分析，并未進(jìn)行多因素分析；因限于納入原始數(shù)據(jù)，也未進(jìn)-步進(jìn)行亞組分析，存在局限性同時(shí)，本Meta分析尚存在許多不足：①雖然我們盡可能全面地檢索文獻(xiàn)，并在文中進(jìn)行了發(fā)表偏倚的計(jì)算分析，但只限于公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，影響了資料的全面性；②納入研究血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，影響了分析的質(zhì)量；③納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；④本研究入選文獻(xiàn)較少，總體樣本較小，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。

本研究通過(guò)對(duì)已有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于我國(guó)人群ApoE基因多態(tài)性與VaD易感性相關(guān)的病例-對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，揭示我國(guó)人群ApoE基因多態(tài)性與VaD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，等位基因可能是VaD的危險(xiǎn)因子，而等位基因可能是VaD的保護(hù)因子。然而VaD是一個(gè)多病因的疾病，ApoE多態(tài)性與VaD的相關(guān)性也可能被其他基因或其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素所影響，以上結(jié)論尚待開(kāi)展更多前瞻性研究進(jìn)一步加以證實(shí)。

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