依托考昔超前鎮(zhèn)痛在骨科手術(shù)應(yīng)用的臨床研究

摘要：目的 研究依托考昔超前鎮(zhèn)痛與骨科手術(shù)術(shù)后疼痛、鎮(zhèn)痛藥物使用、不良反應(yīng)以及與圍手術(shù)期血糖、血清CRP及外周血前列腺素E2（PGE2）的關(guān)系。方法 將80例骨科擇期手術(shù)患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組40例。試驗(yàn)組術(shù)前3d及術(shù)后12、24h給予依托考昔120mg口服，1次/d；對(duì)照組給予安慰劑（復(fù)合維生素片）。術(shù)前及術(shù)后1、2、4、8、12、24、48h進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果評(píng)估，并監(jiān)測(cè)手術(shù)前（T0）、術(shù)畢（T1）及術(shù)后12h（T2）、24h（T3）患者血糖、CRP及PGE2的濃度變化情況。結(jié)果 ①試驗(yàn)組血糖較對(duì)照組手術(shù)后更快恢復(fù)至正常，且血糖波動(dòng)范圍較對(duì)照組小。②兩組患者手術(shù)前、術(shù)后1、24、48h VAS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但試驗(yàn)組術(shù)后2、4、8、12h VAS明顯低于對(duì)照組（P<0.05）；③兩組患者間CRP在T0及T1差異無(wú)顯著性（P>0.05），T3時(shí)試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P<0.05）；④兩組患者間PGE2在T0時(shí)差異無(wú)顯著性，T1、T3時(shí)試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 依托考昔用于骨科手術(shù)超前鎮(zhèn)痛能有效減輕術(shù)后疼痛，減輕炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用和不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：超前鎮(zhèn)痛；依托考昔；骨科手術(shù)；非甾體類(lèi)抗炎藥

超前鎮(zhèn)痛的概念最早由Crile于1913年通過(guò)臨床觀察后提出，旨在手術(shù)創(chuàng)傷前阻斷疼痛傳導(dǎo)通路，從而防止手術(shù)傷害性刺激上傳并興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生疼痛[1]。后經(jīng)Woolf及Wall重提并進(jìn)一步發(fā)展[2]。超前鎮(zhèn)痛作為一個(gè)不斷發(fā)展的臨床概念，包括在傷害性刺激作用于機(jī)體之前采取一定的措施，防止神經(jīng)中樞敏化，減少或消除傷害引起的疼痛[3]。本研究主要探討依托考昔超前鎮(zhèn)痛與骨科手術(shù)后疼痛、鎮(zhèn)痛藥物的使用、不良反應(yīng)以及以外周血血糖、血清CRP及前列腺素E2（PGE2）為指標(biāo)，評(píng)價(jià)依托考昔在骨科手術(shù)中的超前鎮(zhèn)痛效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 骨科擇期手術(shù)患者80例，男性43例，女性37例，年齡18～71歲，體重45～82kg，美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，術(shù)前肝腎功能、凝血功能檢查正常，無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)潰瘍史、慢性疼痛病史，術(shù)前4w未曾服用過(guò)阿片類(lèi)藥物或非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）?；颊叩氖中g(shù)均由同一組手術(shù)醫(yī)師完成。

1.2試劑及主要儀器 依托考昔片（安康信）為默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，60mg/片，鹽酸曲馬多緩釋片，100mg/片，PGE2 ELISA試劑盒購(gòu)至博士德公司。

1.3方法及觀察指標(biāo) 將患者隨機(jī)分為兩組，每組40例：試驗(yàn)組口服依托考昔，術(shù)前3d及術(shù)后12、24h給予依托考昔120mg口服，1次/d，對(duì)照組在對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)給予口服安慰劑（復(fù)方維生素片）。兩組術(shù)后均未使用鎮(zhèn)痛泵，術(shù)畢其它時(shí)間按需結(jié)合疼痛程度給予曲馬多。術(shù)前及術(shù)后1、2、4、8、12、24、48h詢(xún)問(wèn)患者的疼痛程度、鎮(zhèn)痛及睡眠情況，計(jì)算術(shù)后的疼痛程度。觀察指標(biāo)：①疼痛程度：采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）法，“0”分表示無(wú)痛，10分為強(qiáng)烈疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。向患者充分介紹VAS的相關(guān)知識(shí)后記錄相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的VAS值，>7分可加用其它鎮(zhèn)痛藥物；②術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用情況：記錄術(shù)后使用其它鎮(zhèn)痛藥物的例數(shù)及劑量；③生命體征及不良反應(yīng)：記錄手術(shù)前后血壓、心率，觀察術(shù)后不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)（出血、潰瘍、惡心、嘔吐等）、頭暈、嗜睡、面色潮紅、瘙癢、皮膚局部紅腫、水泡、尿潴留、便秘、低血壓、呼吸抑制、異常出血等；④生化指標(biāo)：試驗(yàn)組及對(duì)照組患者各取20例，分別于手術(shù)前（T0）、術(shù)畢（T1）及術(shù)后12h（T2）、24h（T3）各取外周血6ml，其中3ml送至徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生化室測(cè)血糖及血清CRP，余3ml分離血漿后置﹣20℃冰箱凍存，避免反復(fù)凍融。待樣本收齊后，采用ELISA方法，按試劑盒操作說(shuō)明測(cè)定PGE2濃度。

1.4統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用？字2檢驗(yàn)。設(shè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組間性別、年齡、體重、手術(shù)前后血壓、心率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2患者圍手術(shù)期血糖（BS）的變化（表1） 手術(shù)前后組內(nèi)比較：兩組患者血糖術(shù)前差異無(wú)顯著性（P>0.05），均于T1時(shí)達(dá)高峰，T3基本恢復(fù)至正常范圍；試驗(yàn)組在T1時(shí)間點(diǎn)與T0時(shí)間點(diǎn)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組在T1及T2時(shí)間點(diǎn)血糖升高，與T0相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），該結(jié)果提示試驗(yàn)組血糖較對(duì)照組手術(shù)后更快恢復(fù)至正常。手術(shù)前后組間比較：兩組患者血糖T0及T3差異無(wú)顯著性（P>0.05），在T1及T2時(shí)間點(diǎn)，對(duì)照組血糖水平高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）該結(jié)果提示對(duì)照組較試驗(yàn)組術(shù)后血糖波動(dòng)范圍更大。

2.3兩組患者圍手術(shù)期各時(shí)間點(diǎn)VAS疼痛評(píng)分（表2） 兩組間手術(shù)前、術(shù)后1、24、48h VAS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但試驗(yàn)組術(shù)后2、4、8、12h VAS明顯低于對(duì)照組（P<0.05）（表2），試驗(yàn)組術(shù)后48h需要曲馬多的例數(shù)為8例，顯著低于對(duì)照組19例。兩組不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4患者圍手術(shù)期血清CRP濃度變化（表3） 兩組患者T0時(shí)CRP濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均于T1升高，持續(xù)至T3，與T0相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組間在T0及T1差異無(wú)顯著性（P>0.05），T3時(shí)試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.5患者圍手術(shù)期外周血PGE2濃度變化（表4） 兩組患者T0時(shí)PGE2濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組于T1降低，持續(xù)至T3，T3與T0相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組于T1升高，T3時(shí)降低，于T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組間在T0時(shí)差異無(wú)顯著性，T1、T3時(shí)試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P<0.05）。

3 討論

骨科手術(shù)患者術(shù)前及術(shù)后都伴有難以忍受的疼痛，不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。進(jìn)行有效圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛可以減輕患者出現(xiàn)焦慮及抑郁等情緒，減少術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者肢體的功能恢復(fù)。傷害性刺激如手術(shù)、創(chuàng)傷等引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多種化學(xué)物質(zhì)和炎性介質(zhì)的釋放，包括H+、K+、組胺、5-羥色胺、前列腺素、P物質(zhì)、緩激肽及白細(xì)胞介質(zhì)。它們能使外周痛覺(jué)感受器的疼痛閾值降低，從而導(dǎo)致周?chē)酝从X(jué)過(guò)敏[4]。

傳統(tǒng)的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物主要是阿片類(lèi)藥物和非甾體抗炎藥（NSAIDs）。阿片類(lèi)藥物常用于傳統(tǒng)術(shù)后鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)也較為明顯，包括惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制、藥物依賴(lài)等，且在給藥后早期可以提高傷害感受器閾值，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，后期卻可能激活NMDA受體，使傷害感受器閾值降低，從而削弱鎮(zhèn)痛效應(yīng)，甚至產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏[5]。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥，如布洛芬、美洛昔康等，無(wú)選擇的抑制了COX-1和COX-2，在發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，其COX-1的抑制作用對(duì)消化道、血小板功能和腎臟產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)。選擇性COX-2抑制劑，針對(duì)性抑制COX-2，抗炎鎮(zhèn)痛同時(shí)降低了消化道不良反應(yīng)，且對(duì)心血管系統(tǒng)及腎臟功能具有良好的安全性，在臨床應(yīng)用廣泛。

本實(shí)驗(yàn)選用的依托考昔是一種高選擇性COX-2抑制劑，對(duì)COX-2具有很強(qiáng)的抑制作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組能明顯減輕術(shù)后疼痛，且術(shù)后試驗(yàn)組曲馬多用量明顯少于對(duì)照組，說(shuō)明依托考昔超前鎮(zhèn)痛能有效減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物的使用，從而使與之相關(guān)的惡心、嘔吐、尿潴留等不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。

機(jī)體在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下，由于機(jī)體能量和物質(zhì)代謝異常，出現(xiàn)以高血糖為特征的糖代謝紊亂[6]。有研究表明[7]，創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖水平與疼痛程度有關(guān)，提示有效緩解創(chuàng)傷患者疼痛對(duì)于降低創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖至關(guān)重要。本實(shí)驗(yàn)中試驗(yàn)組應(yīng)用依托考昔進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，能有效緩解創(chuàng)傷患者應(yīng)激狀態(tài)，借此降低應(yīng)激性高血糖，避免創(chuàng)傷后持續(xù)血糖升高延誤病情治療，甚至導(dǎo)致感染、MODS、死亡[8]。

超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）是機(jī)體時(shí)相蛋白，主要由肝臟合成。CRP能激活補(bǔ)體和促進(jìn)巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞的吞噬作用，是一種非常敏感的炎性和組織損傷標(biāo)記物，又被稱(chēng)為炎癥標(biāo)志物[9]。當(dāng)機(jī)體組織、器官受到損傷或細(xì)菌感染后，其炎性產(chǎn)物（PGE2、IL-6、TNF-α等）刺激肝臟產(chǎn)生大量CRP。目前隨著技術(shù)的發(fā)展，采用超敏感方法檢測(cè)較低濃度的血清CRP，被稱(chēng)為hs-CRP。其含量可很好的反映手術(shù)損傷程度和術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組術(shù)后24h血清CRP含量低于觀察組，說(shuō)明使用依托考昔超前鎮(zhèn)痛可有效降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。

致痛物質(zhì)前列腺素E2（PGE2）是花生四烯酸（AA）的代謝產(chǎn)物，環(huán)氧化酶（COX）是其合成的重要限速酶，而COX-2是環(huán)氧化酶同工酶，其促進(jìn)PGE2的合成[10]。所以，抑制COX-2的生成，就可以減低機(jī)體疼痛感，部分阻斷傷害性刺激對(duì)機(jī)體的危害。胡健等[11]研究證明目前COX-2抑制劑對(duì)運(yùn)動(dòng)性疼痛效果明顯，手術(shù)后患者能夠早日活動(dòng)有助于康復(fù)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，試驗(yàn)組術(shù)畢及術(shù)后PGE2濃度低于對(duì)照組，可能與圍手術(shù)期使用依托考昔抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，依托考昔用于骨科手術(shù)的超前鎮(zhèn)痛，能起到良好的鎮(zhèn)痛效果，減輕炎癥反應(yīng)，減少不良反應(yīng)及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用。

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