白介素-6和降鈣素原預測糖尿病足潰瘍患者截肢的價值

何銀輝，徐海燕，楊如會，孫霞，陳凱

（1.麗水市中心醫(yī)院、浙江大學麗水醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院 內分泌科，浙江 麗水 323000；2.麗水學院 醫(yī)學與健康學院，浙江 麗水 323000）

·論 著·

白介素-6和降鈣素原預測糖尿病足潰瘍患者截肢的價值

何銀輝1，徐海燕1，楊如會2，孫霞1，陳凱1

（1.麗水市中心醫(yī)院、浙江大學麗水醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院 內分泌科，浙江 麗水 323000；2.麗水學院 醫(yī)學與健康學院，浙江 麗水 323000）

目的：分析糖尿病足潰瘍患者截肢的臨床和實驗室相關危險因素，探討白介素-6和降鈣素原能否預測糖尿病足潰瘍患者的截肢。方法：45例糖尿病足潰瘍患者納入本研究，患者人口學特征及創(chuàng)面情況均由專人記錄。入院時白介素-6和降鈣素原抽血檢驗。結果：12例（占26.7%）糖尿病足潰瘍患者最終截肢。和非截肢組相比，截肢組既往截肢史（P=0.003）、壞疽（P=0.019）、Wagner評分（P=0.002）、下肢神經(jīng)病變（P= 0.011）、白介素-6（P=0.012）、白細胞計數(shù)（P=0.033）和血沉（P=0.040）更高，而降鈣素原2組間差異不明顯。結論：降鈣素原不能預測糖尿病足潰瘍患者的截肢，而白介素-6對糖尿病足潰瘍患者截肢有一定的預測價值，需進一步研究證實。

糖尿病足；白介素-6；降鈣素原；截肢

糖尿病足是糖尿病的常見和嚴重并發(fā)癥之一。糖尿病患者下肢截肢的相對危險性是非糖尿病者的40倍，大約85%的截肢足由足潰瘍引發(fā)，15%左右的糖尿病患者會在其一生中發(fā)生足潰瘍，全世界每年約有900 000例糖尿病足患者截肢[1]。給予糖尿病足潰瘍合理治療是減少糖尿病患者截肢的關鍵所在。截肢預測因子可以幫助醫(yī)務人員優(yōu)化糖尿病治療。研究提出很多糖尿病足潰瘍患者截肢的臨床指標和實驗室結果作為預測因子，如年齡、男性、壞疽、白細胞升高、貧血、血糖控制欠佳及外周血管疾病[2-4]。但不同預測指標有各自的局限性，仍需要新的因子來預測糖尿病足潰瘍患者是否需要截肢。本研究對糖尿病足潰瘍患者截肢相關危險因素進行分析，探討血清白介素-6（Interleukin-6，IL-6）及降鈣素原（procalcitonin，PCT）在糖尿病足潰瘍患者中截肢的預測價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 我院2012年3月至2014年3月收治的糖尿病足潰瘍患者45例，其中男25例，女20例，1型糖尿病3例，2型糖尿病42例，年齡43～78歲，平均（62.91±10.62）歲，中位數(shù)65歲， 糖尿病病程9～23年，平均（15.31±3.45）年，中位數(shù)15年。糖化血紅蛋白平均（9.55±0.90）%。患者人口學特征及創(chuàng)面情況均由專人記錄。其中14例患者潰瘍Wagner評分2級，17例Wagner評分3級，13例Wagner評分4級，1例Wagner評分5級。29例患者（占64.4%）創(chuàng)面感染。所有研究對象均知情同意。

1.2 診斷及排除標準 所有患者均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標準。糖尿病足潰瘍感染診斷基于臨床診斷，有膿性分泌物或至少有紅、腫、熱、痛、波動感兩個及以上癥狀，排除潰瘍位于踝關節(jié)以上者。排除標準：合并其他部位感染，入院前使用抗菌藥物；伴其他心臟病者，如冠心病、瓣膜病、心力衰竭者；嚴重肝、腎功能不全者；腦血管疾病及各種腫瘤疾病者；近期手術或創(chuàng)傷者；妊娠者；類風濕等自身免疫性疾病患者及正在接受免疫抑制劑治療者。

1.3 治療 糖尿病足潰瘍使用Wagner分級。所有糖尿病足潰瘍患者均接受多學科結合的標準治療，包括血糖控制、局部創(chuàng)面處理、抗菌藥物治療和其他治療，如高壓氧治療、創(chuàng)面負壓吸引治療。根據(jù)創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)結果選擇抗菌藥物，需要時給予減壓、清創(chuàng)及換藥治療?；颊卟∏槊刻觳榉吭u估，拍照對比創(chuàng)面愈合情況。

1.4 實驗室檢查 所有入院患者均在入院第2天清晨空腹抽血測定血常規(guī)、生化、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、IL-6、PCT。血清IL-6水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測定，試劑盒由上海森雄科技有限公司提供，靜脈血4 mL，室溫下靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于-30 ℃冰箱保存待測，嚴格按照說明書操作。血清PCT水平采用酶聯(lián)熒光分析技術測定，靜脈血2 mL，生物梅里埃biomerieux試劑，采用mini-VIDAS全自動免疫熒光分析儀進行定量檢測。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 使用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。數(shù)據(jù)以±s表示。采用Mann-Whitney U檢驗用于連續(xù)變量，卡方檢驗用于分類變量。生化指標變量的相關性使用Spearmen’s rho檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表2 2組生化指標比較（±s）

表2 2組生化指標比較（±s）

與非截肢組比：aP＜0.05

2 結果

最終12例（占26.7%）患者行下肢截肢術，5例截肢平面為膝關節(jié)以下，7例為踝關節(jié)以下。患者特征詳見表1。截肢組和非截肢組相比，年齡、性別、糖尿病病程及糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。和非截肢組相比，截肢組壞疽率（P= 0.019）、既往截肢史（P=0.003）、合并下肢神經(jīng)病變（P=0.011）及Wagner評分（P=0.002）更高。

表1 2組一般資料及創(chuàng)面情況比較（±s，n/%）

表1 2組一般資料及創(chuàng)面情況比較（±s，n/%）

與非截肢組比：aP＜0.05，bP＜0.01

截肢組及非截肢組生化指標比較詳見表2。和非截肢組比較，截肢組血清IL-6（P=0.012）、白細胞計數(shù)（WBC）（P=0.033）及ESR（P=0.040）明顯升高，PCT 和CRP 2組差異不明顯（P＞0.05）。血清IL-6、PCT、WBC、ESR、CRP兩兩間均無明顯相關性（P＞0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)既往有截肢史、高Wagner評分、合并壞疽及下肢神經(jīng)病變、更高的WBC、ESR、IL-6的糖尿病足潰瘍患者需要截肢。既往有截肢史是糖尿病足潰瘍患者是否需截肢的重要預測指標，高達83%截肢患者既往有截肢史。然而在本研究中年齡、性別、糖尿病病程、血糖控制水平和截肢無明顯相關。本研究提示W(wǎng)agner評分高的患者，其截肢率更高。據(jù)Sun等[5]報道，Wagner評分3級和4級的傷口截肢概率是Wagner評分1級和2級傷口的13.1倍。此外，本研究中近50%合并壞疽的傷口行截肢治療。Aziz等[6]研究顯示合并壞疽的糖尿病足患者截肢風險增加5.6倍。

糖尿病足潰瘍的主要病理特點是周圍神經(jīng)病變、下肢血管病變和感染。本研究提示下肢神經(jīng)病變與截肢相關，下肢血管病變和截肢無明顯相關，與國內其他研究[2，7]結果不一致，可能是本研究樣本量少，不能行多因素Logistic回歸分析。研究提示深部感染和骨髓炎能預測糖尿病足潰瘍的截肢[8]，本研究中傷口感染和截肢無明顯相關，截肢組感染指標WBC、ESR明顯升高，可能感染的嚴重程度比感染更能預測糖尿病足潰瘍的截肢。

WBC、ESR、CRP是臨床常用來評估糖尿病足潰瘍感染的炎癥指標。Aziz等[6]研究發(fā)現(xiàn)WBC≥15×109/L和ESR≥100 mm/h是截肢的預測因子。本研究截肢組WBC、ESR更高，然而CRP在截肢組和非截肢組間無明顯差別。PCT由甲狀腺C細胞、肺或腸道的神經(jīng)內分泌細胞分泌，是由116個氨基酸組成的多肽，其編碼基因位于11號染色體的CALC-I上。一般情況下，血清PCT含量極低，約為0.0025 ng/mL，但是發(fā)生系統(tǒng)性炎癥反應綜合征、膿毒癥、創(chuàng)傷及急慢性肺炎時患者血清PCT會顯著升高[9]。在糖尿病足感染患者中PCT亦升高[10]，糖尿病足潰瘍愈合后，血PCT下降[11]。然而在本研究中血清PCT未能預測糖尿病足潰瘍患者的截肢，截肢組和非截肢組血清PCT濃度相差不大。

IL-6產生于活化的T淋巴細胞、外周血單核細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞等，是體內一種具有多種生物活性的刺激因子，是炎癥反應的細胞因子網(wǎng)絡中一個中樞性調節(jié)因子，參與機體的各種病理生理過程。IL-6是炎癥和創(chuàng)傷的早期反應指標。Tuttolomondo等[12]研究提示在糖尿病患者中合并足潰瘍患者與非足潰瘍患者比較有更高的IL-6，并提出升高的IL-6是糖尿病足潰瘍患者抗炎激活的一個指標。最近Altay等[11]研究提示IL-6可用來診斷和隨訪糖尿病足感染，其研究顯示治療2周后血清IL-6在糖尿病足潰瘍愈合患者中顯著下降，而潰瘍未愈合患者中血清IL-6水平無明顯變化，因而他們提出血清IL-6用來監(jiān)測糖尿病足潰瘍感染的治療。在本研究中，截肢組血清IL-6平均數(shù)為（20.11±3.27）pg/mL，高于非截肢組的（17.45±3.18）pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.012）。本研究中血清IL-6和截肢有很好的相關性，對糖尿病足潰瘍的截肢有一定的預測價值，但因樣本量偏小，尚需大型前瞻性研究進一步證實。

[1]Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA.Preventing foot ulcers in patients with diabetes[J].JAMA, 2005, 293(2): 217-228.

[2]鐘玫, 莫建明, 顏曉東, 等.影響糖尿病足截肢的相關因素分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報, 2013, 34(10): 1405-1407.

[3]Lavery LA, Peters EJ, Williams JR, et al.Reevaluating the way we classify the diabetic foot: restructuring the diabetic foot risk classifcation system of the International Working Group on the Diabetic Foot[J].Diabetes Care, 2008, 31(1): 154-156.

[4]張靜, 何紅, 張曉義, 等.糖尿病足患者發(fā)生截肢的危險因素[J].中國老年學雜志, 2014, 34(10): 2829-2831.

[5]Sun JH, Tsai JS, Huang CH, et al.Risk factors for lower extremity amputation in diabetic foot disease categorized by Wagner classifcation[J].Diabetes Res Clin Pract, 2012, 95 (3): 358-363.

[6]Aziz Z, Lin WK, Nather A, et al.Predictive factors for lower extremity amputations in diabetic foot infections[J].Diabet Foot Ankle, 2011, 2: 10.

[7]劉倩, 王鵬華, 張達, 等.糖尿病足感染截肢(趾)相關危險因素分析[J].天津醫(yī)藥, 2013, 41(2): 110-113.

[8]Mutluoglu M, Sivrioglu AK, Eroglu M, et al.The implications of the presence of osteomyelitis on outcomes of infected diabetic foot wounds[J].Scand J Infect Dis, 2013, 45(7): 497-503.

[9]Becker KL, Snider R, Nylen ES.Procalcitonin in sepsis and systemic infammation:a harmful biomarker and a therapeutic target[J].Br J Pharmacol, 2010, 159(2): 253-264.

[10] Jeandrot A, Richard JL, Combescure C, et al.Serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations to distinguish mildly infected from noninfected diabetic foot ulcers: a pilot study[J].Diabetologia, 2008, 51(2): 347-352.

[11] Altay FA, Sencan I, Senturk GC, et al.Does treatment affectthe levels of serum interleukin-6, interleukin-8 and procalcitonin in diabetic foot infection? A pilot study[J].J Diabetes Complications, 2012, 26(3): 214-218.

[12] Tuttolomondo A, La Placa S, Di Raimondo D, et al.Adiponectin, resistin and IL-6 plasma levels in subjects with diabetic foot and possible correlations with clinical variables and cardiovascular co-morbidity[J].Cardiovasc Diabetol, 2010, 9: 50.

（本文編輯：吳健敏）

Predictive value of interleukin-6 and procalcitonin for lower extremity amputation in patients with diabetic foot ulcers

HE Yinhui1, XU Haiyan1, YANG Ruhui2, SUN Xia1, CHEN Kai1.1.Department of Endocrinology, Lishui Central Hospital, Lishui Hospital of Zhejiang University, the Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui, 323000; 2.College of Medicine and Health, Lishui University, Lishui, 323000

Objective:To determine clinical and laboratory factors that predict amputation surgery and to evaluate the predictive value of interleukin-6 (IL-6), and procalcitonin (PCT) in patients with diabetic foot ulcers (DFUs).Methods:Forty-fve DFUs patients admitted to our hospital were consecutively enrolled.The patients’ demographics and wound characteristics were noted.IL-6 and PCT were measured at admission.Results: Twelve of the 45 patients (26.7%) eventually underwent lower extremity amputation.Compared to the non-amputation group, a previous history of amputation (P=0.003), the presence of gangrene (P=0.019), the Wagner grade (P=0.002), the lower extremity neuropathy (P=0.011), the IL-6 concentration (P=0.012), the white blood cell count (WBC) (P=0.033), and the erythrocyte sedimentation rate (ESR) (P=0.040) were signifcantly high in the amputation group.However, the PCT concentration was not signifcantly different.Conclusion:PCT failed to predict patients who will eventually require amputation and IL-6 may have predictive value for lower extremity amputation in patients with DFUs.Further studies are needed to confrm its predictive value in patients with DFUs.

diabetic foot; interleukin-6; procalcitonin; amputation

R587.2

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.02.007

2014-07-25

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃資助項目（2013KYA236）。

何銀輝（1982-），男，江西新干人，主治醫(yī)師，碩士。