HLA-B*5801攜帶情況及其與別嘌醇過敏反應(yīng)間的相關(guān)性

葉曉蘭，陳朝生，徐仁愛，張春紅，潘曉峰，張秀華

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.藥學(xué)部；2.腎內(nèi)科）

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

HLA-B*5801攜帶情況及其與別嘌醇過敏反應(yīng)間的相關(guān)性

葉曉蘭1，陳朝生2，徐仁愛1，張春紅1，潘曉峰1，張秀華1

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.藥學(xué)部；2.腎內(nèi)科）

目的：調(diào)查我院住院患者HLA-B*5801等位基因攜帶情況并研究其與別嘌醇發(fā)生過敏反應(yīng)的相關(guān)性。方法：收集2013年5月-10月我院住院部100例患者的相關(guān)資料，進(jìn)行匯總分析和檢測其HLA-B*5801等位基因。結(jié)果：100例患者中，HLA-B*5801等位基因陽性23例，其中有8例患者發(fā)生過敏反應(yīng)。HLA-B*5801陰性者沒有發(fā)生過敏反應(yīng)。結(jié)論：我院患者攜帶HLA-B*5801基因概率高，使用別嘌醇前先檢測HLA-B*5801可以更安全地用藥。

別嘌呤醇；腎功能不全；HLA-B*5801；過敏反應(yīng)

腎功能的惡化使尿酸排泄減少，容易引起高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性腎病。對于肌酐清除率（CCR）＜30 mL/min的患者，苯溴馬隆等促進(jìn)尿酸排泄的藥物不宜使用，而別嘌醇作用顯著，其價格低廉，作為降尿酸的一線藥物特別受人們的青睞。然而，別嘌醇容易引起各種形式的藥物不良反應(yīng)，從輕微的斑疹（maculopapular eruption，MPE）到嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)（severe cutaneous adverse reactions，SCARs），包括超敏綜合征（hypersensitivity syndrome，HSS）、Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死綜合征（toxic epidermal necrolysis，TEN）。Hung等[1]報道臺灣漢族人群使用別嘌醇治療而產(chǎn)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)與HLA-B*5801之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，且腎功能不全會使別嘌醇引起的SCARs增加4.7倍。目前對大陸漢族人群HLA-B*5801等位基因攜帶情況及與別嘌醇關(guān)聯(lián)性的報道很少。故本研究對在我院住院的100例患者進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為大陸地區(qū)安全使用別嘌醇提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至10月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院部正在使用或可能使用別嘌醇治療的100例患者為研究對象，男80例，女20例，年齡18～77歲，平均（61±15）歲。其中腎內(nèi)科92例，內(nèi)分泌科5例，風(fēng)濕免疫科3例。對所有患者進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測。

1.2 方法 抽取各患者靜脈血5 mL，用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-序列特異引物（PCR-SSP）和基因測序兩種方法檢測HLA-B*5801等位基因。對所有患者的基本信息、臨床用藥和過敏反應(yīng)等情況進(jìn)行匯總分析，觀察期＞5個月。

2 結(jié)果

2.1 PCR-SSP和基因測序檢測結(jié)果 用PCR-SSP法檢測結(jié)果顯示B58為陽性者，基因測序結(jié)果均顯示為HLA-B*5801陽性。所有的PCR-SSP結(jié)果與基因測序結(jié)果一致，該檢測數(shù)據(jù)可靠。

2.2 HLA-B*5801基因分布情況 HLA-B*5801陽性23例（占23%），陰性77例（占77%）。HLA-B*5801基因分布情況見表1。

表1 HLA-B*5801基因分布情況

2.3 過敏反應(yīng)發(fā)生情況 ①100例患者中，48例患者一直未使用過別嘌醇，其中10例確定為HLAB*5801陽性不適合使用，38例是利用維持性血液透析或腹膜透析進(jìn)行治療者。②在52例曾使用或正在使用別嘌醇患者中，5例在用藥后的3～60 d（間斷服藥）中未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，經(jīng)基因檢測為HLAB*5801陽性后給予停止使用別嘌醇，換為其他藥物治療；8例出現(xiàn)不同程度的過敏反應(yīng)，占用藥患者的15.4%，過敏者全部攜帶HLA-B5801基因，其中1例表現(xiàn)為TEN。用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的時間為第5～45天不等，其中1例用藥45 d后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為奇癢難耐，停藥后好轉(zhuǎn)，再次使用時第2天即發(fā)生過敏反應(yīng)。所有患者使用別嘌醇的起始劑量為50～100 mg，維持劑量為100～200 mg，未超量使用。用藥患者基因攜帶和過敏反應(yīng)發(fā)生情況具體見表2。

表2 用藥患者基因攜帶和過敏反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

PCR-SSP法是臨床和基礎(chǔ)研究中應(yīng)用較多的人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因分型方法。PCR-SSP結(jié)果可以指導(dǎo)臨床根據(jù)HLAB*58的結(jié)果盡早用藥或停藥，結(jié)合基因測序法可以驗(yàn)證PCR-SSP結(jié)果的可靠性，可以更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床用藥。

別嘌醇（allopurinol，別嘌呤醇）是黃嘌呤氧化酶（XO）的抑制劑，通過抑制尿酸合成發(fā)揮降尿酸作用。自1963年別嘌醇應(yīng)用于臨床以來，一直為治療痛風(fēng)的主要用藥，目前為一線降尿酸藥物。但是，別嘌醇過敏反應(yīng)比較常見，重癥藥疹累及多個臟器，病死率可高達(dá)11.02%[2]。大量研究表明，別嘌醇誘導(dǎo)的SCARs與HLA-B*5801基因有很大的相關(guān)性。半抗原假說[3]和中央假說[4]認(rèn)為由特定藥物引發(fā)的SJS/TEN與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子、T細(xì)胞受體（TCR）和藥物修飾抗原的相互作用有關(guān)，而相似結(jié)構(gòu)化合物的交叉反應(yīng)可能與HLA和TCR上存在其類似的結(jié)合區(qū)有關(guān)，由此導(dǎo)致記憶T細(xì)胞的克隆表達(dá)和激活[5]。

鄧智遠(yuǎn)等[6]報道人群HLA-B*5801陽性率為9.19%，Hung等[1]報道為20%。在本研究的100例患者中，HLA-B*5801陽性率為23%，高于文獻(xiàn)報道。2012年，美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)治療指南指出，對于特定的易感人群，如慢性腎功能不全（CKD）3期及以上的韓國人（HLA-B*5801陽性率為12%）、中國漢族人和泰國人（HLA-B*5801陽性率為6%～8%）發(fā)生別嘌醇相關(guān)的SCARs概率增高了幾百倍[1，7-9]。在使用別嘌醇前應(yīng)考慮行HLA-B*5801基因檢測，如果檢測結(jié)果顯示為陽性，則強(qiáng)力推薦用其他藥物替代別嘌醇進(jìn)行治療。

此外，HLA-B*5801陽性并有使用別嘌醇的13例患者中，有8例發(fā)生明確的皮膚過敏反應(yīng)，其中1例表現(xiàn)為TEN，系在外院用藥后出現(xiàn)過敏未及時予以停藥，來我院后追問病史才確定系別嘌醇引起，給予及時處理后好轉(zhuǎn)。8例患者用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的時間為5～45 d不等，其中1例用藥45 d后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為奇癢難耐，停藥后好轉(zhuǎn)，再次使用時第2天即發(fā)生過敏反應(yīng)。HLA-B*5801陰性的患者中無一例發(fā)生過敏反應(yīng)，而發(fā)生過敏反應(yīng)者的HLA-B5801陽性率為100%。HLA-B*5801陽性者中有5例未發(fā)生過敏反應(yīng)，雖然可能與用藥時間比較短（1～4 d）有關(guān)，但也不排除部分人對別嘌醇耐受，與Hung等[1]報道一致。所以對于別嘌醇誘導(dǎo)的SCARs，HLA-B*5801不是唯一因素。美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的聲明均推薦別嘌醇的起始劑量不應(yīng)超過100 mg，除了可以減少由尿酸波動過大引起痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險外[10]，還可以減少SCARs的發(fā)生[11-12]，對于CKD4期及以上的起始劑量為每天50 mg。在本研究中，所有患者使用別嘌醇劑量嚴(yán)格按照治療指南執(zhí)行。

對于HLA-B*5801與SJS/TEN間的相關(guān)性仍處于爭議中，Hung等[1]認(rèn)為對于SJS/TEN的發(fā)生，HLAB*5801是一個重要因素，但不是唯一因素。SJS/TEN是由多種原因形成的，其他基因和環(huán)境等因素也可能參與[13]。對于HLA-B*5801與其他因素如何導(dǎo)致別嘌醇相關(guān)的SJS/TEN的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。為了更安全地使用別嘌醇，建議有條件的單位應(yīng)該先對CKD患者進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測，再考慮是否使用別嘌醇進(jìn)行治療，這樣有利于避免SCARs的發(fā)生。

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(本文編輯：吳昔昔)

HLA-B*5801 carrying station and the correlation of allergic reactions caused by allopurinol

YE Xiaolan1,CHEN Chaosheng2, XU Ren’ai1, ZHANG Chunhong1, PAN Xiaofeng1, ZHANG Xiuhua1.1.Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Nephrology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective:To investigate the HLA-B*5801 carrying station and it’s correlation of allergic reactions caused by allopurinol of our hospitalized patients.Methods:The patients’ data from inpatient department were collected, then their HLA-B*5801 was analyzed and detected.Results: There were 100 cases determined the HLA-B*58 allele, and the HLA-B*5801 allele positive cases were 23, including 8 cases with allergic reaction.HLA-B*5801 negative one did not happen allergic reaction.Conclusion:Our patients carried high rate of HLA-B*5801, it will be more safe to detect the gene in time before use allopurinol.But the association between HLA-B*5801 and allergic reaction caused by allopurinol remains further research.

allopurinol; renal insuffciency; HLA-B*5801; allergic reaction

R968

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.02.015

2014-04-25

葉曉蘭（1983-），女，浙江東陽人，主管藥師，碩士。

張秀華，主任藥師，Email：wzzhangxiuhua@126.com。