非金屬催化臭氧氧化芐醇制備芳基羧酸的研究

張春雷，顧承志，劉平，馬曉偉，代斌

（石河子大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院/新疆兵團(tuán)化工綠色過程重點實驗室，石河子 832003）

氧化反應(yīng)作為有機合成化學(xué)最基本的反應(yīng)之一，在藥物合成和精細(xì)化工中占有非常重要的地位[1-4]。然而初級醇，尤其是帶有一些官能團(tuán)的醇類化合物直接轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羧酸衍生物的反應(yīng)仍舊是挑戰(zhàn)性的工作之一。隨著人們研究的不斷深入，一些由芐醇氧化直接合成羧酸的反應(yīng)體系已經(jīng)被報道，如CrO3/H5IO6[5]、RuCl3/H5IO6[6]、RuO4[7]、RuCl3/K2S2O8[8]、Ru-Co雙金屬催化氧化[9]、Cu(MnO4)2氧化[10]、Na2WO4/H2O2[11]以及Cu(II)-salen配合物/H2O2[12]。然而，所有的這些方法由于需要在強酸、化學(xué)計量試劑以及有毒試劑的使用或者是在高溫條件下進(jìn)行而限制了它們的進(jìn)一步發(fā)展。因此，發(fā)展一種溫和、經(jīng)濟(jì)、有效而又環(huán)境友好的芐醇氧化體系已經(jīng)成為該領(lǐng)域發(fā)展的一種迫切要求[13-19]。

臭氧氧化作為一種實用、高效的高級氧化技術(shù)，具有氧化能力強、反應(yīng)時間短、無二次污染、設(shè)備簡單等優(yōu)點。在某些條件下，臭氧在反應(yīng)過程中會產(chǎn)生氧化能力更強的羥基自由基OH。目前臭氧氧化主要用于污水處理，在芐醇氧化方面卻鮮有報道。在前期工作的基礎(chǔ)上[20-22]，我們開發(fā)了一種簡單而又能有效臭氧氧化芐醇合成芳基羧酸的反應(yīng)體系，該體系在室溫條件下各種取代芐醇可以順利的轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的芳基羧酸化合物。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

1H NMR（400 MHz）以 TMS 為內(nèi)標(biāo)，用 Bruker-DMX 400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑）；乙醇用鎂干燥、蒸餾；薄層色譜板為青島海洋化工廠GF254硅膠板；柱層析硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)，200-300目；其它化學(xué)試劑均為分析純或化學(xué)純購阿拉丁化學(xué)試劑公司。

XM系列臭氧發(fā)生器：XM-Y移動式，臭氧產(chǎn)量：30 g/h，臭氧氣源：空氣源，輸入電壓：220 V-50 Hz，設(shè)備功率：320 W，青島欣美凈化設(shè)備有限公司。

1.2 實驗過程與方法

1.2.1 氧氧化芐醇反應(yīng)的一般過程

（1）先將臭氧發(fā)生器通過抗氧化管于雙排管相連，將250 mL三口瓶架于油浴鍋中，三口瓶上接高效蛇形冷凝管，冷凝管上方接有干燥管。再將-20℃的冷卻液與冷凝管相連。

（2）用250 mL三口瓶量取50 mL CH3CN加入反應(yīng)器中，隨后加入2 mmol苯甲醇，再通入臭氧氣體，通氣方式采取間隔通氣1 h停止5 min（氣體流量采取皂泡流量計測得為7.5 mL/s），于40℃下恒溫加熱并攪拌（反應(yīng)器內(nèi)溫度為35℃，1n、1o反應(yīng)當(dāng)恒溫加熱80℃時，反應(yīng)器內(nèi)溫度為60℃），氣質(zhì)聯(lián)用儀監(jiān)測反應(yīng)，直至芐醇消失。

（3）反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液真空濃縮，加入少量CH2Cl2溶解，加硅膠拌樣，柱層析分離得純品3a-3o。

（4）根據(jù)底物不同選用不同的洗脫劑，具體如下：3a、3b、3c、3h、3i、3n、3o 選用石油醚：乙酸乙酯=10∶1(V/V) 為 洗 脫 劑 ，3d、3l、3k、3e 選 用 PE ：EA=5∶1(V/V)為洗脫劑，3f、3g、3j、3m 選用石油醚：乙酸乙酯 =2∶1(V/V)為洗脫劑。

1.2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

（1）苯甲酸(3a)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.16-8.11(m，2H)，7.62(m，1H)，7.49(m，2H)。

（2）4- 甲基苯甲酸 (3b)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.01(d，c，2H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)，2.44(s，3H)。

（3）2- 甲基苯甲酸 (3c)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.07(dd，J1=1.6 Hz J2=4.4 Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，2.67(s，3H)。

（4）4-甲氧基苯甲酸（3d）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.11-8.07(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，3.91(s，3H)。

（5）3-甲氧基苯甲酸（3e）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.74-7.71(m，1H)，7.63(m，1H)，7.39(t，J=8.0 Hz 1H)，7.17(m，1H)，3.87(s，3H)。

（6）2- 三氟甲基苯甲酸 （3f）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.03-7.97(m，1H)，7.85-7.79 (m，1H)，7.72-7.64(m，2H)。

（7）2- 氯苯甲酸 （3g）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.05(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.39(m，1H)。

（8）4- 氟苯甲 酸 （3h）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.17-8.11(m，2H)，7.19-7.12(m，2H).

（9）2- 氟苯 甲 酸 （3i）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.05(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)。

（10）2，4- 二氯苯甲酸（3j）。1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J=8.5 Hz，1H)，7.53(d，J=2.0 Hz，1H)，7.35(dd，J1=4 HzJ2=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)。

（11）3，4- 二甲氧基 -2- 氯苯甲酸 （3k）。1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：δ7.63(d，J=8.8 Hz，1H)，7.11(d，J=8.8 Hz，1H)，3.90(d，J=8.1 Hz，3H)，3.76(d，J=11.6 Hz，3H)。

（12）2，3，5，6- 四氟對苯二甲酸 （3l）。19FNMR(376 MHz，CDCl3)：δ-140.29--140.36(m)，-144.94(s)，-168.73--168.78(m)。

（13）3-氟-4-甲氧基苯甲酸（3m）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J=8.2 Hz，1H)，7.81(d，J=11.6 Hz，1H)，7.02(t，J1=7.2 Hz，1H)，3.97(s，3H)。

（14）二苯甲酮（3n）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.81(m，4H)，7.62-7.56(m，2H)，7.52-7.45(m，4H)。

（15）苯乙酮（3o）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.01-7.92(m，2H)，7.59-7.54 (m，1H)，7.46 (t，J=10 Hz，2H)，2.62(s，3H)。

2 結(jié)果與分析

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

首先，選用苯甲醇的氧化作為模型反應(yīng)，考察了不同反應(yīng)時間、氧源、溫度、溶劑以及助劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

由表1可知：隨著反應(yīng)時間的延長，臭氧氧化苯甲醇的轉(zhuǎn)化率不斷升高，生成苯甲醛選擇性下降，而生成苯甲酸的選擇性升高。當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到9 h時，苯甲醇的轉(zhuǎn)化率為100%，其中苯甲酸的選擇性也達(dá)到了100%，分離產(chǎn)率為92%。對比之下，僅僅通過空氣氧化這個反應(yīng)很難進(jìn)行。溶劑對氧化反應(yīng)的影響較大，在選擇的極性溶劑，如甲醇、二甲亞砜和1，4-二氧六環(huán)均給出較低的轉(zhuǎn)化率和選擇性。

再考察酸或堿對氧化反應(yīng)的影響，從反應(yīng)結(jié)果（表1）可以看出：酸或堿的加入能夠加快氧化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化速度，反應(yīng)可以在8 h左右完成，反應(yīng)時間縮短近1 h。關(guān)于臭氧氧化，當(dāng)pH值較低時，臭氧主要以分子形式存在，不能有效的氧化降解有機物，分子形式的臭氧氧化芐醇，隨著pH的升高，促進(jìn)了臭氧向活性基團(tuán)OH的轉(zhuǎn)變，提高氧化的效果[23]。但是從綠色環(huán)保的角度出發(fā)，我們擬選擇無酸或堿的存在下實現(xiàn)對芐醇的氧化。因此，通過上述反應(yīng)條件優(yōu)化可知，模型反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：苯甲醇(1.0 mmol)/乙腈(50 mL)，臭氧氧化，通氣方式采取間隔通氣1 h停止5 min，室溫下反應(yīng)9 h作為最佳的反應(yīng)條件。

2.2 底物拓展研究

在最佳反應(yīng)條件下，研究不同取代的芐醇在臭氧存在下的氧化反應(yīng)，實驗結(jié)果見表2。

由表2可知：

（1）對于單取代的苯甲醇來講，當(dāng)芳環(huán)上連有給電子基團(tuán)時，如4-甲基苯甲醇、2-甲基苯甲醇以及對甲氧基苯甲醇都能夠順利氧化生成相應(yīng)取代的芳基羧酸，產(chǎn)率在62%-77%之間。相比之下，間甲氧基苯甲醇氧化生成間甲氧基苯甲酸卻僅僅得到30%的產(chǎn)率。這可能是由于在臭氧的作用下發(fā)生芳環(huán)裂解，導(dǎo)致產(chǎn)率下降；另外，臭氧與醇結(jié)合會生成氫三氧化合物，該化合物在自由基反應(yīng)過程中會產(chǎn)生相應(yīng)的副產(chǎn)物。

（2）當(dāng)芳環(huán)上連有吸電子基團(tuán)時，如2-氯苯甲醇、4-氟苯甲醇以及2-氟苯甲醇氧化生成相應(yīng)的取代芳基羧酸產(chǎn)率在59-72%之間，但對于2-三氟甲基苯甲醇底物，氧化生成2-三氟甲基苯甲酸的產(chǎn)率只有36%。這可能是由于三氟甲基基團(tuán)具有較大的空間位阻以及較強的吸電子能力而導(dǎo)致2-三氟甲基苯甲醇的氧化產(chǎn)率下降。

隨后考察臭氧氧化多取代苯甲醇的效果，結(jié)果（表2）表明：

（1）氧化反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率在15%-75%之間。

（2）對于仲醇底物，如二苯甲醇和1-苯乙醇在最佳條件下，氧化反應(yīng)也能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率分別為54%和34%。當(dāng)反應(yīng)溫度升高到80℃時，產(chǎn)率可分別提高到88%和62%。

3 結(jié)論

（1）在非金屬參與下臭氧能有效氧化芐醇生成相應(yīng)的芳基羧酸化合物。

（2）臭氧氧化芐醇的最佳反應(yīng)條件為：芐醇(2.0 mmol)，反應(yīng)溶劑乙腈 (50 mL)，室溫下反應(yīng)9-24 h。

（3）該體系綠色環(huán)保，反應(yīng)條件溫和，底物適用范圍較廣，除了伯醇以外，該體系對于仲醇也具有較好的氧化結(jié)果，最高產(chǎn)率可達(dá)92%。

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