替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期食管癌的臨床觀察

郭經(jīng)鋒 吳 鋒 張 鉑 邢 輝 王 兵 彭 靜

南方醫(yī)科大學(xué)附屬何賢紀(jì)念醫(yī)院 廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院，廣東廣州511400

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期食管癌的臨床觀察

郭經(jīng)鋒 吳 鋒 張 鉑 邢 輝 王 兵 彭 靜▲

南方醫(yī)科大學(xué)附屬何賢紀(jì)念醫(yī)院 廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院，廣東廣州511400

目的 本研究旨在評價替吉奧（S-1）聯(lián)合奧沙利鉑（SOX方案）一線治療晚期食管癌的臨床療效和毒副反應(yīng)。 方法 SOX方案一線治療35例食管癌患者。具體用法：替吉奧膠囊60mg，早晚餐后30min口服，連服14d；奧沙利鉑130mg/m2加人5%葡萄糖液500mL中靜脈滴注3h，第1天；21d為一周期，每2周期按WHO療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效，所有患者至少接受2周期化療。 結(jié)果 35例患者共接受113個周期的化療，所有患者均可評價療效。35例患者中無完全緩解病例，部分緩解17例（48.57%），穩(wěn)定5例（14.29%），進(jìn)展13例（37.14%），總有效率為62.86%，中位疾病進(jìn)展時間187d，中位生存時間287d。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及血液系統(tǒng)毒性，Ⅲ～Ⅳ級惡心/嘔吐發(fā)生率為8.57%，Ⅲ～Ⅳ級粒細(xì)胞減少、Ⅲ～Ⅳ級血小板減少、Ⅲ～Ⅳ級貧血的發(fā)生率分別為8.57%，5.71%，5.71%；黏膜炎及腹瀉多數(shù)為輕度，Ⅲ級毒性均為1例，經(jīng)對癥治療后均可緩解；神經(jīng)系統(tǒng)毒性較輕微，主要為Ⅰ級，無Ⅲ級以上外周神經(jīng)毒性發(fā)生；肝毒性主要表現(xiàn)為ALT升高，但毒性較輕微，無Ⅱ級以上肝毒性。 結(jié)論 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療晚期食管癌療效滿意、毒性較低，值得臨床應(yīng)用及進(jìn)一步大樣本、多中心研究。

食管癌；替吉奧；奧沙利鉑

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，是消化道腫瘤中預(yù)后較差的腫瘤之一，早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移，在我國，多數(shù)食管癌發(fā)現(xiàn)時己屬晚期，往往失去根治性手術(shù)機(jī)會[1-3]。目前，食管癌的治療多采用由手術(shù)、放療以及化療組成的多學(xué)科序貫或同步治療方案。近年，由于一些新藥的上市，對晚期食管癌的化療取得了一定的進(jìn)展，我院自2010年1月～2013年1月采用SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）一線治療35例晚期食管癌，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

全組共35例食管癌患者，其中男31例，女4例。年齡41～77歲，中位年齡58歲，均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不能手術(shù)的初治患者，至少有一個可測量的病灶。所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，病理類型：高分化鱗癌10例，中低分化鱗癌14例，腺癌11例。KPS評分≥60，預(yù)計生存期超過3個月，心、肺、肝、腎功能基本正常，無其他惡性腫瘤病史。

1.2治療方法

替吉奧膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司，H20080802）60mg，早、晚餐后30min口服，d1～14；奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20040801）130mg/m2加人5%葡萄糖液500mL中靜脈滴注3h，d1；21d為一個周期，每2周期按WHO療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效，所有患者至少接受2周期化療?；熐俺Ｒ?guī)予托烷司瓊止吐治療。如果化療后患者中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1.5×109/L或血小板計數(shù)＜75×109/L時，則延遲化療（不超過2周）；如果出現(xiàn)級粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、Ⅲ級以上神經(jīng)毒性和Ⅳ級黏膜反應(yīng)，化療藥物劑量減少25%；如果出現(xiàn)兩次Ⅳ級粒細(xì)胞減少則中止治療。出現(xiàn)Ⅲ級以上骨髓抑制的患者，則應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。

1.3觀察指標(biāo)

療效評價參考WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progression disease）。不良反應(yīng)按NIH CTC3.0（common toxicity criteria）的毒性指標(biāo)及分級標(biāo)準(zhǔn)。疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）為自化療開始至疾病進(jìn)展的時間?？偵鏁r間（overall survival，OS）為自化療開始至死亡或末次隨訪的時間。采用電話進(jìn)行隨訪，以2013年6月1日為隨訪終止點(diǎn)，35例患者中無失訪病例，中位隨訪時間為10.8個月，均可評價療效。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計，Kaplan-Meier法計算中位生存時間、中位進(jìn)展時間，繪制生存曲線。

2　結(jié)果

2.1本組患者療效分析

35例患者共接受113個周期的化療，最少接受2周期化療，最長6周期，平均3.2周期。全部患者均可評價療效。35例患者中無完全緩解病例，部分緩解17例（48.57%），穩(wěn)定5例（14.29%），進(jìn)展13例（37.14%），總有效率為62.86%。中位TTP 187d（見圖1），中位生存時間（median survival time，MST）287d。見圖2。

2.2不良反應(yīng)

本組患者主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及血液系統(tǒng)毒性，Ⅲ～Ⅳ級惡心/嘔吐發(fā)生率為8.57%，Ⅲ～Ⅳ級粒細(xì)胞減少、Ⅲ～Ⅳ級血小板減少、Ⅲ～Ⅳ級貧血的發(fā)生率分別為8.57%，5.71%，5.71%；黏膜炎及腹瀉均為輕度，Ⅲ級毒性均為1例，經(jīng)對癥治療后均可緩解，無因消化道反應(yīng)而退出治療的患者；神經(jīng)系統(tǒng)毒性較輕微，主要為Ⅰ級，無Ⅲ級以上外周神經(jīng)毒性發(fā)生；肝毒性主要表現(xiàn)為ALT升高，但毒性較輕微，無Ⅱ級以上肝毒性。見表1。6例患者因化療毒性而延遲治療，均未超過一周。2例患者因毒性反應(yīng)而減少化療藥物劑量。無治療相關(guān)性死亡。

圖1　35例晚期食道癌患者的疾病進(jìn)展時間曲線

圖2　35例晚期食管癌患者的總體生存曲線

3　討論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，臨床確診時多數(shù)己屬晚期?；熓峭砥谑彻馨┲饕闹委熓侄沃弧Ｄ壳?，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案是優(yōu)選方案。大量的文獻(xiàn)報道，鉑類聯(lián)合5-Fu方案治療食管癌總有效率在20%～50%[4-5]，但由于順鉑有較強(qiáng)的消化道、腎臟毒性，并且，水化利尿過程繁瑣，限制了部分患者應(yīng)用，也影響生活質(zhì)量，因此繼續(xù)尋找高效、低毒的方案和藥物勢在必行[6]。

表1　SOX方案治療35例晚期食管癌的不良反應(yīng)

奧沙利鉑是一種水溶性的鉑類有機(jī)化合物，屬第三代鉑類抗腫瘤藥物，奧沙利鉑與順鉑相比，不良反應(yīng)輕，沒有順鉑的明顯腎毒性，且骨髓抑制較輕，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)發(fā)生率低、程度輕，無心臟毒性及嚴(yán)重的聽力損害，并與順鉑無交又耐藥，而且還能與其他抗腫瘤藥如5-Fu具有協(xié)同作用。Burmeister等[7]報道奧沙利鉑、5-Fu聯(lián)合放療治療晚期食管癌，結(jié)果顯示，其中位PFS為31.5個月，中位OS為31.5個月。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥物，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西3種組成成分按1∶0.4∶1制成的復(fù)方制劑，其具有使用方便、抗瘤譜廣、毒性較5-Fu輕微等特點(diǎn)[8-10]。目前，替吉奧廣泛應(yīng)用于胃腸道癌、胰腺癌、頭頸部、乳腺等部位惡性腫瘤的治療。Cho等[11]報道，替吉奧、順鉑放療取得客觀緩解率74.1%，其中18.5%取得病理學(xué)完全緩解，并且，在Ⅳ期患者中，中位PFS達(dá)（5.4±1.6）個月，OS達(dá)（11.6±1.6）個月，而毒副反應(yīng)輕微，主要為Ⅰ～Ⅱ級血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)。龐麗娜等[12]對比了替吉奧（S-1）聯(lián)合順鉑方案（SP方案）與5-Fu合順鉑方案（FP方案）治療晚期食管癌的療效，結(jié)果顯示，SP方案組和FP方案組總有效率分別為55.6%和27.6%，兩組比較差異有顯著性；臨床獲益率分別為81.5%和55.2%，兩組比較差異有顯著性。不良反應(yīng)方面SP方案組血小板減少及肝功能損害的發(fā)生率高于對照組，惡心嘔吐、口腔黏膜炎及手足綜合征等不良反應(yīng)無明顯差異。兩組中位PFS分別為7個月和7個月，中位OS兩組分別為12個月和9個月，差異均有顯著性。

文獻(xiàn)研究表明，奧沙利鉑與5-Fu有協(xié)同抗腫瘤作用[13-14]。樊衛(wèi)飛等[15]報道，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案（SOX）與替吉奧聯(lián)合順鉑方案（SP）一線治療老年晚期胃癌，結(jié)果顯示，SOX組和SP組的有效率分別為46.7%和38.5%，疾病控制率分別為80.0%和76.9%；中位無進(jìn)展生存時間分別為6.0個月和5.6個月，中位總生存時間分別為12.3個月和11.5個月。SOX組和SP組的毒副反應(yīng)均以血液學(xué)毒性為主，Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；非血液學(xué)毒性兩組均為Ⅰ～Ⅱ級，SOX組以周圍神經(jīng)炎為主，SP組主要為惡心嘔吐和腎功能異常。該研究認(rèn)為，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案的毒副反應(yīng)更小，安全性更好。

相比國內(nèi)外文獻(xiàn)，本研究中取得了總有效率62.86%、中位TTP187d、MST287d的效果，并且，本研究中SOX方案引起的血液學(xué)毒性以Ⅰ、Ⅱ級為主；Ⅲ級毒性發(fā)生率低，無Ⅳ級毒性。非血液學(xué)毒性較輕，無Ⅲ級以上外周神經(jīng)毒性發(fā)生；消化道反應(yīng)多為惡心嘔吐，占65.12%，為多為Ⅰ、Ⅱ級，黏膜炎均為輕度，無因消化道反應(yīng)而退出治療的患者；脫發(fā)發(fā)生率為51.43%，其中Ⅲ～Ⅳ級共3例，占8.57%?？傮w來說，SOX毒性反應(yīng)較輕、臨床上應(yīng)用效果滿意。

綜上，本研究提示，SOX方案一線治療晚期食管癌療效滿意、毒性較低，值得臨床應(yīng)用及進(jìn)一步大樣本、多中心研究。

[1] Li SY，Sun XC，Liu L.Progress of medical and combined treatment for esophageal carcinoma[J].Ai Zheng，2006，25（4）：509-515.

[2] Zhao KL，Liu G，Jiang GL，et al.Association of haemoglobin level with morbidity and mortality of patients with locally advanced oesophageal carcinoma undergoing radiotherapy-a secondary analysis of three consecutive clinical phaseⅢ trials[J].Clin Oncol （R Coll Radiol），2006，18（8）：621-627.

[3] Lin Q，Gao XS，Qiao XY，et al.Phase I trial of escalatingdose cisplatin with 5-fluorouracil and concurrent radiotherapy in Chinese patients with esophageal cancer[J]. Acta Med Okayama， 2008，62（1）： 37-44.

[4] Ilson DH.New developments in the treatment of esophageal cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol，2004，2（2）：97-104.

[5] Yasuda T，Kabuto T，Ishiguro S，et al.Preoperative neoadjuvant chemotherapy with a combination of 5-fluorouracil，adriamycin and cisplatin（FAP）for advanced esophageal cancer invading trachea or main bronchus[J].Gan To Kagaku Ryoho，1995，22（11）：1538-1541.

[6] Xu RH，Shi YX，Guan ZZ，et al.PhaseⅡ clinical trial of home-produced Nedaplatin in treating advanced esophageal carcinoma[J].Ai Zheng，2006，25（11）：1565-1568.

[7] Burmeister BH，Walpole ET，D'Arcy N，et al.A phase Ⅱtrial of chemoradiation therapy with weekly oxaliplatin and protracted infusion of 5-fluorouracil for esophageal cancer[J].Invest New Drugs，2009，27（3）：275-279.

[8] 慎曉明，練煉，陶敏.替吉奧聯(lián)合順鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效比較[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，14（10）：1086-1088.

[9] 黎萍，趙新淮.晚期食道癌治療中采用替吉奧同步放化療效果分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（15）：72-74.

[10] 周濤琪，謝國明，鄭宏瑜，等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期食管癌的研究[J].浙江醫(yī)學(xué)，2015，37（3）：236-238.

[11] Cho SH，Shim HJ，Lee SR，et al.Concurrent chemoradiotherapy with S-1 and cisplatin in advanced esophageal cancer[J].Dis Esophagus，2008，21（8）：697-703.

[12] 龐麗娜，王峰，何煒，等.替吉奧或氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌療效和安全性的比較[J].世界華人消化雜志，2014，11（3）383-388.

[13] 薛向生.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌的療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2015，42（8）：30-31.

[14] 黃海波，劉凱，王海英，等.奧沙利鉑聯(lián)合替加氟輔助治療食管鱗狀細(xì)胞癌.腫瘤研究與臨床，2015，27（2）：103-106.

[15] 樊衛(wèi)飛，王峻，孟麗娟，等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對比替吉奧聯(lián)合順鉑方案一線治療老年晚期胃癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（1）：50-53.

A phase Ⅱ trial of S-1 plus oxaliplatin as first-line chemotherapy for advanced esophageal carcinoma

GUO Jingfeng WU Feng ZHANG Bo XING Hui WANG Bing PENG Jing
Hexian Memorial Hospital Affiliated to Southern Medical University, Hexian Memorial Hospital of Panyu District, Guangzhou 511400, China

Objective This study was to evaluate the efficacy and toxicity of SOX regimen as first-line chemotherapy for advanced esophageal carcinoma (AEC) patients. Methods Thirty-five patients with pathologically confirmed AEC were entered into the study. They

S-1 (60mg, bid, days 1 to 14) and oxaliplatin (130mg/m2, day 1) every 3 weeks. Treatment efficacy was evaluated every six weeks based on the WHO standard. All patients

at least two cycles of therapy. Results Patients

a total of 113 cycles of treatment, and all were evaluable for efficacy and toxicity. The overall response rate was 62.86%. No complete response (CR) was achieved, 17 (48.57%) achieved partial responses (PRs), 5 (14.29%) had stable disease (SD), and 13 had progression disease (PD). The median time to progression (TTP) was 187 days and the median survival time (MST) was 287 days. Hematologic toxicity included 3 cases (8.57%) of grade Ⅲ～Ⅳ neutropenia, and two cases of grade Ⅲ～Ⅳ thrombocytopenia. The main non-hematologic toxicity included three cases of grade Ⅲ nausea/vomiting (8.57%). Conclusion SOX regimen is effective and well tolerated as first-line chemotherapy for AEC patients.

Esophageal carcinoma; S-1; Oxaliplatin

R735.1

B

2095-0616（2015）12-17-04

廣東省廣州市番禺區(qū)科技計劃項目（2013-Z03-16）。

▲

（2015-04-13）