Septin基因家族分類及其生理功能的研究進(jìn)展

馬強(qiáng)　費(fèi)慧芝

摘要：Septin是一類廣泛存在于除植物外所有真核生物中的具有鳥苷三磷酸（GTPase）活性的保守基因家族，參與胞質(zhì)分裂、胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞凋亡等一系列重要生理功能。弄請septin基因家族的分類及功能將有助于我們深入認(rèn)識septin與人類疾病的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：Septin；分類；生理功能

中圖分類號：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）38-0075-02

Septin是一類進(jìn)化上保守的且具有GTPase活性的基因家族，最早在釀酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）中被發(fā)現(xiàn)[1]。該基因家族的分布非常廣泛，除植物外絕大多數(shù)的真核生物中均有發(fā)現(xiàn)。而在不同物種之間，Septin基因序列往往都有比較高的同源性。但是由于Septin基因家族成員非常龐大，功能也比較復(fù)雜，因此，對該基因的生理功能尚未完全研究清楚。現(xiàn)對Septin基因家族的分類及功能作一文獻(xiàn)歸納。

一、Septin基因家族的分類

Septin基因最早是在釀酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）中被發(fā)現(xiàn)的[1]。隨后，陸續(xù)在真菌、線蟲、果蠅以及哺乳動物中發(fā)現(xiàn)有septin基因的存在。到目前為止，人們已經(jīng)在酵母中已發(fā)現(xiàn)了7種septin基因；線蟲中有2種；果蠅中有5種；迄今為止，人類已有14個septin基因被發(fā)現(xiàn)，這些基因被統(tǒng)一命名為SEPT。發(fā)現(xiàn)的這14種SEPT基因分別是SEPT1～SEPT14，這些基因編碼蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量大約在39～60kDa之間[2]。此外，根據(jù)序列相似程度，人們將SEPT基因家族成員又分為了4個不同的亞家族，分別是SEPT 2亞家族（SEPT 1、2、4、5）、SEPT 3亞家族（SEPT 3、9、12）、SEPT 6亞家族（SEPT 6、8、10、11、14）、SEPT 7亞家族（SEPT 7、13）。

二、septin的生理功能

近年來的研究表明，septin蛋白作為一種新的細(xì)胞骨架成分，在很多細(xì)胞生理過程中發(fā)揮著重要的作用，包括細(xì)胞分裂、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸以及細(xì)胞凋亡等。

1.參與胞質(zhì)分裂。Septin基因最早是在分裂缺陷型的釀酒酵母中被發(fā)現(xiàn)的，該基因的缺失[1]或突變都會引起酵母的胞質(zhì)分裂受阻。在酵母中，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂最典型的特征是形成收縮環(huán)。母細(xì)胞就是在收縮環(huán)的作用下被肌動蛋白纖維束牽引著分裂成兩部分，同時胞內(nèi)物質(zhì)也被均等地分配到兩個子細(xì)胞中去。Mostowy等[3]研究發(fā)現(xiàn)，septin蛋白在細(xì)胞分裂過程中為收縮環(huán)和相關(guān)分裂因子的形成起著一個骨架支撐的作用。如果該基因的表達(dá)異常則會導(dǎo)致細(xì)胞分裂受阻，出現(xiàn)細(xì)胞及胞內(nèi)物質(zhì)分離障礙。Kim等[4]認(rèn)為septin蛋白之間可以通過中間的GTP結(jié)合區(qū)相互作用形成septin原纖維，從而參與到細(xì)胞的分裂過程。微絲和微管作為細(xì)胞質(zhì)分裂過程中功能最重要的兩種細(xì)胞骨架成分，調(diào)控著Septin原纖維的組裝。目前的研究認(rèn)為，septin原纖維組裝可分為依賴肌動蛋白組裝和不依賴肌動蛋白組裝兩種模式[5]。前者是在纖維狀肌動蛋白束存在時，septin原纖維絲通過Anillin等接頭蛋白與肌動蛋白纖維束形成Septin/Anillin復(fù)合物，并且在該復(fù)合物的形成過程中不需要消耗GTP，而是通過C端自身的卷曲結(jié)構(gòu)域進(jìn)行連接，形成約7nm長的絲狀結(jié)構(gòu)。該模式即為依賴肌動蛋白的septin組裝。后者是在人為細(xì)胞損傷等特殊情況下，肌動蛋白的組裝變得異?；钴S，此時septin-肌動蛋白復(fù)合物中的septin蛋白纖維微絲發(fā)生分離，卷曲形成“C”型、“O”型的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，因此把這種組裝模式稱之為不依賴肌動蛋白的septin組裝。Septin組裝的這兩種模式均在細(xì)胞分裂過程中起到非常重要的調(diào)節(jié)作用。

2.參與細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸。胞內(nèi)運(yùn)輸（intracellular transport）是真核生物細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境進(jìn)行物質(zhì)交換的一種重要方式，也是維持機(jī)體生命活動的必要條件。該過程的實現(xiàn)需要多種物質(zhì)的參與和調(diào)控，其中，最重要的調(diào)控因子就是組成細(xì)胞骨架的主要成分——微管蛋白。恰恰微管蛋白的形成與septin有著密切的聯(lián)系。Weirich等[6]研究表明在HeLa細(xì)胞系里，SEPT 9基因編碼的SEPT 9蛋白可直接與微管、紡錘體共定位。用微管聚合的特異性抑制劑——秋水仙胺（demecolcine）處理后，SEPT 9結(jié)構(gòu)受到影響，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)分布呈點狀。但用siRNA（Small interfering RNA）抑制SEPT 9的正常表達(dá)后，微管蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及表達(dá)等均不受影響，但同樣用siRNA抑制住SEPT 6的表達(dá)，反而可以大大增強(qiáng)微管的穩(wěn)定性。這是因為SEPT 6可以與微管蛋白MAP4（microtubule-associated protei）相互結(jié)合，從而阻止了微管與MAP4的結(jié)合，所以當(dāng)SEPT 6的表達(dá)受到抑制后，微管蛋白與MAP4的結(jié)合增加，使微管結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。此外，septin蛋白家族成員中的septin 2和septin 5與影響物質(zhì)運(yùn)輸?shù)牧硗鈨煞N大分子SNARE（Soluble NSF attachment protein receptor）蛋白和exocyst-sec6/8復(fù)合物存在著相互作用。這兩種septin蛋白在細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸與分泌中有重要作用。

3.參與細(xì)胞凋亡。Septin蛋白已經(jīng)被證實參與了凋亡信號通路。SEPT4的變異剪接本ARTS（apoptosis-related protein in the TGF-beta signalling pathway）參與了細(xì)胞凋亡途徑。該蛋白在一些凋亡刺激因子如Fas、TGF-β、etoposide等作用下，ARTS可以促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[7]。此外，細(xì)胞凋亡過程中還有一組發(fā)揮著重要作用蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）。該酶的活性可被ARTS活化，從而激活凋亡通路。并且在凋亡信號的刺激下，ARTS從線粒體釋放，并在胞質(zhì)中與X連鎖凋亡抑制蛋白（X—linked inhibitor of apoptosis，XIAP）特異性結(jié)合，這就極大地降低了XIAP的表達(dá)水平，從而解除了XIAP 對caspase的抑制作用，增強(qiáng)了ARTS的活性，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

三、結(jié)語

Septin基因家族的功能研究從發(fā)現(xiàn)以來已經(jīng)取得了相當(dāng)大程度的進(jìn)展。目前越來越多的證據(jù)表明，septin很有可能是作為一種腳手架蛋白負(fù)責(zé)募集或阻隔相關(guān)的細(xì)胞功能蛋白來參與調(diào)控一系列重要的生理過程，包括細(xì)胞分裂、細(xì)胞極性形成、囊泡運(yùn)輸、胞吞胞吐和細(xì)胞凋亡等。但由于septin基因家族結(jié)構(gòu)的特殊性和成員的復(fù)雜性，其詳細(xì)的生理功能還有待進(jìn)一步深入研究。綜合近年來有關(guān)septin基因家族的研究報道發(fā)現(xiàn)，未來的研究重點可能會是系統(tǒng)探索和闡明septin基因與疾病的關(guān)系以及其在人類疾病中扮演的角色。

參考文獻(xiàn)：

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