腦鈉肽及N端腦鈉肽前體與急性冠狀動脈綜合征研究進(jìn)展

劉　珊(綜述)，雷長城(審校)

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖南 衡陽 421000)

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腦鈉肽及N端腦鈉肽前體與急性冠狀動脈綜合征研究進(jìn)展

劉珊△(綜述)，雷長城※(審校)

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖南 衡陽 421000)

摘要：急性冠狀動脈綜合征(ACS)是我國致死的首要病因之一，生化指標(biāo)對有ACS表現(xiàn)及征象患者的診斷、預(yù)后、指導(dǎo)治療有重要作用。腦鈉肽(BNP)及N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是被公認(rèn)的對心力衰竭(心衰)診斷和預(yù)后評估的生化指標(biāo)。而近年來，隨著研究進(jìn)展，BNP及NT-proBNP與ACS的關(guān)系備受關(guān)注。BNP及NT-proBNP在ACS的診斷、預(yù)后評估及指導(dǎo)治療中可能有重大意義。

關(guān)鍵詞：急性冠動脈脈綜合征；腦鈉肽；N端腦鈉肽前體；預(yù)后

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)通過心電圖分為非ST段抬高型ACS(non-ST-elevation ACS，NSTEACS)和ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)，而NSTEACS又分為不穩(wěn)定型心絞痛和非STEMI(non-STEMI，NSTEMI)[1]。不穩(wěn)定斑塊破裂而致血栓形成，動脈粥樣硬化斑塊破裂、冠狀動脈舒張功能改變、血小板聚集及血栓形成是ACS共同的病理生理基礎(chǔ)[2]。不穩(wěn)定斑塊破裂可形成白色血栓和紅色血栓兩種血栓，白色血栓多發(fā)現(xiàn)于NSTEMI，而紅色血栓則多與STEMI有關(guān)[1]。ACS是國人致死最常見的病因之一，早期治療方案的制訂能有效降低患者的病死率并改善其生活質(zhì)量。近來有研究表明, 腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)及N端BNP前體(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)可以協(xié)助ACS的診斷、進(jìn)行預(yù)后評估及指導(dǎo)治療[3-5]。ACS的早期診斷及干預(yù)治療對患者的預(yù)后極為關(guān)鍵，對疑似ACS患者進(jìn)行BNP及NT-proBNP的測定在臨床上有著積極的意義?，F(xiàn)就BNP和NT-proBNP與ACS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1BNP與NT-proBNP

BNP是由心室所釋放的一種激素,BNP激素原分裂出具有生物活性的BNP和更加穩(wěn)定但不活躍的NT-proBNP；左心室心肌舒張或收縮功能受損而致心室肌細(xì)胞伸展是導(dǎo)致合成和分泌BNP及NT-proBNP的主要原因[6-7]。但近年來有研究表明，心肌缺血同樣也可刺激BNP及NT-proBNP的釋放,這是BNP及NT-proBNP與ACS關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)；此外，BNP還具有促進(jìn)水鈉排泄、舒張血管以及拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等生物學(xué)效應(yīng)[7]。有學(xué)者對BNP和NT-proBNP進(jìn)行比較研究，通過對以社區(qū)為基礎(chǔ)的心力衰竭(心衰)患者進(jìn)行調(diào)研，評估BNP和NT-proBNP與所有致死因素的聯(lián)系，在一個包含BNP和NT-proBNP的模型中，發(fā)現(xiàn)只有后者預(yù)測到了結(jié)果[8]。然而，因為沒有提供整體指數(shù)的預(yù)后價值，很難對其臨床統(tǒng)計差異的意義進(jìn)行評估。而且，除了死亡之外的其他終點事件并未進(jìn)行調(diào)查。還有一項研究對大群慢性心衰患者進(jìn)行BNP和NT-proBNP檢驗以評估這兩者的價值，結(jié)果顯示，BNP和NT-proBNP對所有致死因素的終點事件的預(yù)測能力的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但NT-proBNP在結(jié)合病死率和發(fā)病率的終末事件中及心衰所致的住院事件中能夠提供更加優(yōu)越的預(yù)后信息[9]。造成BNP和NT-proBNP上述差別的原因可能為：①NT-proBNP可能比BNP對無癥狀性左心室功能障礙更為敏感，而這一觀點也被Costello-Boerrigter等[10]的試驗所證實；②腎功能的改變可能不完全為腎小球濾過率和血壓所決定，這也許與不良預(yù)后有著潛在關(guān)系；③NT-proBNP的半衰期大于BNP，NT-proBNP的當(dāng)日變異性小于BNP，這使NT-proBNP 在心功能和預(yù)后評估上較BNP更為準(zhǔn)確[6]。

2BNP及NT-proBNP與ACS

2.1BNP及NT-proBNP與ACS的診斷ACS嚴(yán)重威脅人類健康，胸痛或其他癥狀提示ACS患者需要得到優(yōu)先處理，這就需要提高確診率。而胸痛不是ACS的特有癥狀，且ACS在發(fā)病時心電圖、心肌壞死標(biāo)志物、炎性因子等可能無明顯改變，內(nèi)科醫(yī)師對于胸痛患者的診斷存在一定困難。有研究表明，BNP水平與誘導(dǎo)性心肌缺血有關(guān)[3]。BNP及NT-proBNP與高敏感性肌鈣蛋白聯(lián)合監(jiān)測能提高ACS診斷的準(zhǔn)確率[4]。Bassan等[5]通過實驗證明，BNP比肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白I對STEMI的診斷更加敏感；在住院期間對急性胸痛患者聯(lián)合監(jiān)測BNP水平及壞死標(biāo)志物，STEMI診斷的靈敏度及陰性預(yù)測值分別增加至87.3%和97.3%。雖然有研究表明，BNP及NT-proBNP與ACS診斷有關(guān)聯(lián)，但究竟有多大作用尚不明確。

2.2BNP及NT-proBNP與ACS的預(yù)后對ACS患者進(jìn)行預(yù)后評估的方法種類很多，臨床病史、心電圖、超聲心動圖及預(yù)示不良預(yù)后的生化標(biāo)志物可能用來鑒別那些需要積極干預(yù)的高風(fēng)險ACS患者。BNP及NT-proBNP不僅在慢性心衰中有預(yù)后評估價值，且在ACS中的預(yù)后評估中也有重要價值。BNP是缺血性心肌病患者風(fēng)險評估的有力指標(biāo)[11]。BNP及NT-proBNP在冠狀動脈多支血管病變、左主干及左前降支病變升高更加明顯[12-14]。有學(xué)者對443例ACS患者進(jìn)行統(tǒng)計分析，連續(xù)測量其在住院期間及7周門診隨訪時的BNP水平，并對這些患者10個月內(nèi)的全因病死率、ACS或心衰再入院進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)BNP是獨立于(包括左心室肥大在內(nèi)的)許多異常超聲心動圖的ACS患者10個月內(nèi)心血管事件的因子[15]。NT-proBNP水平在急性或亞急性NSTEMI中與長期或短期的心源性死亡有關(guān)，有學(xué)者對其展開研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BNP>101 ng/L時，1個月病死率與1年病死率分別是BNP≤101 ng/L 患者的13倍和5.3倍[16]。Morrow等[17]研究發(fā)現(xiàn)，NSTEACS患者中BNP水平>80 ng/L的病死率是BNP<80 ng/L 患者的3倍,并且提示不穩(wěn)定型心絞痛及NSTEMI患者中新發(fā)慢性心衰的可能。Heeschen等[18]對NSTEACS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)住院72 h內(nèi)高NT-proBNP水平的ACS患者30 d死亡風(fēng)險及心肌梗死風(fēng)險顯著升高。Mega等[19]研究表明，同時對STEMI患者進(jìn)行BNP、肌鈣蛋白I及高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的測量，BNP是對死亡風(fēng)險進(jìn)行評估的一個有效指標(biāo)，BNP的風(fēng)險分層性能高于肌鈣蛋白I及hs-CRP，且STEMI患者發(fā)病初時BNP水平的升高與纖維蛋白溶解后的缺血再灌注損傷及短期內(nèi)的高死亡風(fēng)險有關(guān)?？偠灾?，這些數(shù)據(jù)表明，BNP和NT-proBNP對ACS患者心血管事件的預(yù)測要優(yōu)于其他預(yù)后參數(shù)。但后續(xù)試驗仍需要對BNP和NT-proBNP水平在ACS預(yù)后評估中進(jìn)行指導(dǎo)性定量。

2.3BNP及NT-proBNP與ACS治療Squire等[20]對ACS患者進(jìn)行為期至少1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療只提高那些NT-proBNP明顯升高的ACS患者的生存率。阿利克侖和纈沙坦可通過阻滯腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來降低NT-proBNP水平，AVANT GARDE-TIMI 43試驗對左心室功能保留單鈉尿肽升高的ACS患者進(jìn)行研究來了解抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)的療效；但在進(jìn)行8周的隨訪后，雖然包括安慰劑組在內(nèi)的每個治療組的NT-proBNP水平均明顯下降，但每種治療中NT-proBNP水平的下降并沒有區(qū)別，而且各治療組在結(jié)合心源性死亡、心肌梗死和心衰這些臨床終末事件后也無明顯不同[21]。雷諾嗪可以通過減少心肌內(nèi)鈉離子和鈣離子的超載和因此所致的心室壁壓力來抗心肌缺血，MERLI-TIMI 36試驗發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪可以減少BNP水平升高患者的心源性死亡或心肌梗死風(fēng)險[22]。對左主干病變的ACS患者進(jìn)行血管重構(gòu)有著高病死率，而這一類的患者常難以處理。因此，需要參數(shù)來對這類高風(fēng)險患者進(jìn)行危險分層。相關(guān)文獻(xiàn)所示，NT-proBNP能指導(dǎo)左主干病變ACS患者的治療，住院期間NT-proBNP<1000 ng/L的患者通常有較高的短期和長期生存率，這一群體住院率和1年病死率分別為0%和7%；相反，NT-proBNP≥1000 ng/L的患者住院率和1年病死率高達(dá)17%和26%[12]。盡管一些學(xué)者推測通過BNP及NT-proBNP來判別某些治療能改善預(yù)后，但仍需要進(jìn)一步對BNP作為一個評估ACS患者進(jìn)行特定治療獲益的標(biāo)志進(jìn)行探究，而BNP及NT-proBNP水平的升高對ACS患者治療的意義尚不明確。

3BNP及NT-proBNP與ACS關(guān)聯(lián)機(jī)制

BNP、NT-proBNP與包括缺血性心臟病在內(nèi)的結(jié)構(gòu)性心臟病有緊密的聯(lián)系。事實上，雖然BNP和NT-proBNP水平與心衰的存在及嚴(yán)重程度有密切聯(lián)系，但其所釋放的意義并不局限于此，在早期的心肌缺血中，BNP和NT-proBNP水平的升高與心肌損傷的范圍和ACS患者的預(yù)后相關(guān)聯(lián)[8，23]。研究表明，BNP水平的升高與ACS患者的病死率增高有關(guān)，但其病理機(jī)制并不明確，這可能與誘導(dǎo)性缺血有關(guān)的左心室應(yīng)力減退而致左心室功能降低及誘導(dǎo)性缺血神經(jīng)激素激活有重要關(guān)聯(lián)[3]。通過以上實驗和臨床研究表明，血漿BNP水平的升高可能反映缺血性損傷的范圍和嚴(yán)重程度，甚至是在無心肌細(xì)胞壞死的情況下。核素成像顯示心肌缺血范圍與BNP水平升高有關(guān)[24]。這些都為BNP水平與心肌缺血范圍、發(fā)生慢性心衰及其所致的嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)性提供了有效的證據(jù)。Lorgis等[25]研究顯示，NT-proBNP是年齡≥54歲患者心源性死亡的重要決定因素，但在年齡<54歲的患者中卻并非如此。由此推測，除了心肌缺血和心肌損傷的程度，還有其他機(jī)制同樣可使BNP和NT-proBNP水平在ACS升高，比如性別、年齡、心室內(nèi)壓力、射血分?jǐn)?shù)、腎功能等多個風(fēng)險因子的影響[3]。

4小結(jié)

多種潛在的病理學(xué)機(jī)制可致胸痛，且其分別對應(yīng)不同的風(fēng)險。早期的診斷、預(yù)后評估及指導(dǎo)治療在這些患者中尤為重要。雖然有研究表明，BNP及NT-proBNP與ACS有著千絲萬縷的聯(lián)系，但除非有數(shù)據(jù)支持在測定BNP及NT-proBNP水平前有特定的治療性干預(yù)來改善神經(jīng)激素激活所致的風(fēng)險，否則BNP及NT-proBNP水平將難以被推薦為一個常規(guī)的評估指標(biāo)。目前，將BNP和NT-proBNP的測定選擇性地應(yīng)用在完善ACS患者死亡、新發(fā)心衰的風(fēng)險評估和為ACS患者診斷提供參考性意見上更為合理。

參考文獻(xiàn)

[1]Ramasamy I.Biochemical markers in acute coronary syndrome[J].Clin Chim Acta，2011，412(15/16):1279-1296.

[2]Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340(2):115-126.

[3]Staub D,Nusbaumer C,Zellweger MJ,etal.Use of B-type natriuretic peptide in the detection myocardial ischemia[J].Am Heart J，2006，151 (6):1223-1230.

[4]Truong QA,Bayley J,Hoffmann U,etal.Multi-marker strategy of natriuretic peptide with either conventional or high-sensitivity troponin-T for acute coronary syndrome diagnosis in emergency department patients with chest pain:from the “Rule Out Myocardial Infarction using Computer Assisted Tomography”(ROMICAT) trial[J].Am Heart J，2012，163 (6):972-979.

[5]Bassan R,Potsch A,Maisel A,etal.B-type natriuretic peptide:a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients with chest pain and no ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2005，26(3):234-240.

[6]Krim SR,Vivo RP，de Lemos JA.B-type natriuretic peptides in acute coronary syndromes:implications in an aging population[J].Clin Cardiol，2012，35(11):682-685.

[7]Hall C.Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP[J].Eur J Heart Fail，2004，6(3):257-260.

[8]McKie PM,Rodeheffer RJ,Cataliotti A,etal.Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide:biomarkers for mortality in a large community-based cohort free of heart failure[J].Hypertension，2006，47(5):874-880.

[9]Masson S,Latini R,Anand IS,etal.Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population of patients with chronic and symptomatic heart failure:the Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data[J].Clin Chem，2006，52(8):1528-1538.

[10]Costello-Boerrigter LC,Boerrigter G,Redfield MM,etal.Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide in the general community:determinants and detection of left ventricular dysfunction[J].J Am Coll Cardiol，2006，47 (2):345-353.

[11]Eggers KM,Kempf T,Venge P,etal.Improving long-term risk prediction in patients with acute chest pain:The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) risk score is enhanced by selected nonnecrosis biomarkers[J].Am Heart J，2010，160(1):88-94.

[12]Jaberg L,Toggweiler S,Puck M,etal.Prognostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes undergoing left main percutaneous coronary intervention[J].Circ J，2011，75(11):2648-2653.

[13]Gravning J,Smedsrud MK,Omland T,etal.Sensitive troponin assays and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome:prediction of significant coronary lesions and long-term prognosis[J].Am Heart J，2013，165(5):716-724.

[14]Meune C,Balmelli C,Marxer T,etal.High-sensitive troponin,B-type natriuretic peptide and coronary angiogram findings in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome[J].Int J Cardiol，2011，153(3):335-337.

[15]Ang DS,Kong CF,Kao MP,etal.Serial bedside B-type natriuretic peptide strongly predicts prognosis in acute coronary syndrome independent of echocardiographic abnormalities[J].Am Heart J，2009，158(1):133-140.

[16]Bassan R,Tura BR,Maisel AS.B-type natriuretic peptide:a strong predictor of early and late mortality in patients with acute chest pain without ST-segment elevation in the emergency department[J].Coron Artery Disease，2009，20(2):143-149.

[17]Morrow DA,de Lemos JA,Sabatine MS,etal.Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction:B-type natriuretic peptide and prognosis in TACTICS-TIMI 18[J].J Am Coll Cardiol，2003，41(8):1264-1272.

[18]Heeschen C,Hamm CW,Mitrovic V,etal.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes[J].Circulation，2004，110 (20):3206-3212.

[19]Mega JL,Morrow DA,De Lemos JA,etal.B-Type natriuretic peptide at presentation and prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction：an ENTIRE-TIMI-23 substudy[J].J Am Coll Cardiol，2004，44(2):335-339.

[20]Squire I,Quinn P,Narayan H,etal.Identification of potential outcome benefit from ACE inhibition after acute coronary syndrome:a biomarker approach using N-terminal proBNP[J].Heart，2010，96 (11):831-837.

[21]Scirica BM,Morrow DA,Bode C,etal.Patients with acute coronary syndromes and elevated levels of natriuretic peptides:the results of the AVANT GARDE-TIMI 43 Trial[J].Eur Heart J，2010，31 (16):1993-2005.

[22]Morrow DA,Scirca BM,Sabatine MS,etal.B-type natriuretic peptide and the effect of ranolazine in patients with non-ST-segment elevation in acute coronary syndromes：observations from the MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST Elevation Acute Coronary-Thrombolysis In Myocardial Infarction 36) trial[J].J Am Coll Cardiol，2010，55 (12):1189-1196.

[23]Eggers KM,Lagerqvist B,Venge P,etal.Prognostic value of biomarkers during and after non-ST-segment elevation acute coronary syndrome[J].J Am Coll Cardiol，2009，54 (4):357-364.

[24]Marumoto K,Hamada M,Hiwada K.Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris[J].Clin Sci (Lond)，1995，88 (5):551-556.

[25]Lorgis L,Zeller M,Dentan G,etal.Prognostic value of N-terminal probrain natriuretic peptide in elderly people with acute myocar-dial infarction:Prospective observational study[J].BMJ，2009，338:b1605.

The Research Progress of Brain Natriuretic Peptide and N-terminal-proBNP and Acute Coronary Syndromes

LIUShan，LEIChang-cheng.

(CardiovascularDepartment,theSecondAffiliatedHospitalofNanhuaUniversity，Hengyang421000,China)

Abstract：Acute coronary syndrome(ACS)is one of the leading causes of death in China.Biomarkers have an essential role in diagnosis,prognosis,guiding the treatment in the setting of patients presenting with signs and symptoms of ACS.Brain natriuretic peptide(BNP) and N-terminal-proBNP(NT-proBNP) are recognized as diagnosis and prognostic markers in patients with heart failure(HF).However recently，with the development of the research,increasing interests in the relation between BNP and NT-proBNP and ACS have been observed.BNP and NT-proBNP may have an important role in diagnosis， prognosis assessment and guiding the treatment of ACS,and here reviews the research progress of BNP,NT-proBNP and ACS.

Key words:Acute coronary syndromes； Brain natriuretic peptide； N-terminal-proBNP； Prognosis

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-10-10編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.017

中圖分類號：R33； R36

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1194-03