Bmi-1基因在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

王　攀，趙會傳(綜述)，曾同祥(審校)

(1.長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，湖北 荊州 434023； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院皮膚科，湖北 荊州 434020)

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Bmi-1基因在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

王攀1△，趙會傳1△(綜述)，曾同祥2※(審校)

(1.長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，湖北 荊州 434023； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院皮膚科，湖北 荊州 434020)

摘要：Bmi-1屬于核染色質(zhì)調(diào)控因子多梳基因家族，是與干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因。直接參與細(xì)胞周期、凋亡和衰老的調(diào)控，在維持干細(xì)胞的自我更新及多向分化方面起重要作用；在多數(shù)腫瘤中表達(dá)失調(diào)，并且與惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后顯著相關(guān)。它為惡性腫瘤患者的早期診斷、腫瘤的治療和生存率的預(yù)測提供了一條重要途徑，鑒于Bmi-1在人類腫瘤中的重要作用，今后應(yīng)著重開展關(guān)于Bmi-1與各種腫瘤干細(xì)胞關(guān)系的研究。

關(guān)鍵詞：Bmi-1基因；干細(xì)胞；惡性腫瘤

原癌基因Bmi-1基因是多梳基因(polycomb group genes，PcG)家族中的重要成員之一，其在參與調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能過程中起主要作用，并且在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、預(yù)后中起重要作用。隨著對原癌基因Bmi-1研究的深入，發(fā)現(xiàn)其可決定干細(xì)胞歸宿：自我更新或衰老，并能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、克隆等惡性生物學(xué)行為。本文總結(jié)近年來國內(nèi)外的研究成果，就Bmi-1基因在干細(xì)胞及腫瘤方面的作用的研究進(jìn)展予以綜述。

1Bmi-1基因的結(jié)構(gòu)和功能

Bmi-1于1991年由荷蘭學(xué)者van Lohuizen在癌癥細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)，屬于PcG家族的成員。Bmi-1是一種原癌基因，與c-myc癌基因(cancer-myc)相互作用共同表達(dá)于鼠淋巴瘤濾過性病毒致癌基因同源體，從而導(dǎo)致B細(xì)胞淋巴瘤[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，人Bmi-1表達(dá)的核酸序列與鼠表達(dá)的核酸序列同源性在80%以上，其翻譯的氨基酸序列同源性則在90%以上；人Bmi-1基因定位于10p13(第10號染色體短臂1區(qū)3帶)，DNA全長約4.9 kb，互補(bǔ)DNA約為3.2 kb，其包含的10個外顯子編碼了326個氨基酸序列[2]。Bmi-1蛋白的氨基酸序列包含幾個重要的基序：①RING鋅指結(jié)構(gòu)，其位于N端，由C3HC4保守序列與鋅指構(gòu)成，與其他重要蛋白質(zhì)，如c-myc結(jié)合成多聚復(fù)合物，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄從而影響細(xì)胞增殖，參與惡性腫瘤的形成。②螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)位于Bmi-1蛋白的中心部位，與DNA結(jié)合，從而介導(dǎo)Bmi-1的轉(zhuǎn)錄抑制效應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞永生化。③核定位序列(nuclear localization signal，NLS)，其包含2個核定位信號(NLS1、NLS2)，其中NLS2是Bmi-1定位于細(xì)胞核所必需的。④Bmi-1的序列末端是PEST區(qū)域，其含有較多的絲氨酸、谷氨酸、蘇氨酸和脯氨酸殘基，與細(xì)胞內(nèi)的Bmi-1降解有關(guān)[2]。

2Bmi-1基因與正常干細(xì)胞的相關(guān)性

目前研究表明，Bmi-1在多種成體干細(xì)胞及胚胎中都有表達(dá)[3]。在維持神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)、造血干細(xì)胞、乳腺干細(xì)胞及胃腸干細(xì)胞的自我更新中具有決定性作用。在神經(jīng)干細(xì)胞自我更新的調(diào)控中，Zencak等[4]研究表明，Bmi-1的缺失引起了NSCs增殖和自我更新能力的下降。Molofsky等[5]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Bmi-1通過抑制inhibitor of CDK4/alternative reading frame(INK4a/ARF1)位點(diǎn)而促進(jìn)NSCs的自我更新，而在基因敲除Bmi-1的小鼠研究中，其出生后干細(xì)胞消耗殆盡，其外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)發(fā)育缺陷，而前祖細(xì)胞的增殖和存活期無明顯影響，從而進(jìn)一步證明Bmi-1是維持NSCs的數(shù)量的關(guān)鍵因子。

在造血干細(xì)胞中，Bmi-1同樣發(fā)揮重要作用。Park等[6]通過對純化的小鼠和人造血干細(xì)胞進(jìn)行了逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測，發(fā)現(xiàn)Bmi-1在兩者中均有高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)Bmi-1基因敲除的小鼠的骨髓增生能力低下，大多數(shù)在成年期前死亡。Lessard和Sauvageau[7]對Bmi-1基因敲除的鼠胎盤肝細(xì)胞和鼠胎肝造血干細(xì)胞的分析認(rèn)為，Bmi-1基因缺失后可引起小鼠的造血干細(xì)胞自我更新能力下降從而導(dǎo)致造血不良。然后進(jìn)行競爭性造血重建實(shí)驗(yàn)，對小鼠進(jìn)行高劑量致死性輻射后，分別輸注鼠胎肝造血干細(xì)胞(Bmi-1野生型和Bmi-1基因缺失純合子)。4周后基因缺失組小鼠骨髓造血重建不完全；8周后不能檢測到Bmi-1基因缺失純合子來源的細(xì)胞；2次移植后6周基因缺失組小鼠外周血中不能檢測到Bmi-1缺失純合子表型的細(xì)胞；16周后小鼠的骨髓造血能力則完全依賴于Bmi-1的表達(dá)。研究者從該實(shí)驗(yàn)中推測Bmi-1基因敲除小鼠的造血干細(xì)胞自我更新能力消失，使骨髓造血能力下降。

此外，Liu等[8]對人乳腺干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，Bmi-1介導(dǎo)了干細(xì)胞的自我更新。

3Bmi-1與腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)性

Bmi-1基因在人體內(nèi)適量的表達(dá)是個體發(fā)育不可缺少的，但高表達(dá)卻與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中小部分具有干細(xì)胞特征的、能自我更新并決定腫瘤細(xì)胞的分化程度的一類細(xì)胞，是腫瘤細(xì)胞無限擴(kuò)增的原因之一。研究表明，Bmi-1在維持腫瘤干細(xì)胞的功能、更新中具有重要作用，并能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、克隆等惡性生物學(xué)行為，在腫瘤的形成、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中具有決定性作用[9]。

4Bmi-1與實(shí)體腫瘤之間的關(guān)系

4.1頭頸部腫瘤

4.1.1腦膠質(zhì)瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤Li等[10]通過應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)和Western Blotting方法分析Bmi-1基因在正常星型膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá),結(jié)果顯示正常人星型膠質(zhì)細(xì)胞中的Bmi-1基因在mRNA和蛋白質(zhì)水平呈低表達(dá)或不表達(dá)；而在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中Bmi-1基因呈高表達(dá)。然后，通過免疫組織化學(xué)染色對297例膠質(zhì)瘤患者的石蠟包埋切片中的Bmi-1進(jìn)行檢測和正常對照組中相比，發(fā)現(xiàn)在WHO分級的病理級別的腦膠質(zhì)中Bmi-1高表達(dá)，而正常組Bmi-1在可檢測水平以下，表明在人腦膠質(zhì)瘤中Bmi-1表達(dá)水平與病理分級相關(guān)。最后，研究者對150例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪期25個月，平均生存期30.5個月，用Kaplan-meie法分析Bmi-1低表達(dá)和Bim-1高表達(dá)患者生存曲線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)，說明Bmi-1表達(dá)水平越高，患者生存期越短。該研究證實(shí)Bmi-1基因在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)狀態(tài)，且Bmi-1的表達(dá)與腫瘤的惡性程度具有相關(guān)性。Cui 等[11]發(fā)現(xiàn)Bmi-1在所有的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系和45例人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中表達(dá)增高，通過基因干擾降低Bmi-1的表達(dá)，使神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖能力明顯下降，表明Bmi-1在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長增殖中起重要作用。

4.1.2鼻咽部腫瘤及喉癌鼻咽癌是中國南方常見的惡性腫瘤之一，其中Epstein-Barr(EB)病毒感染在鼻咽癌的發(fā)病中起重要作用，其主要通過鼻咽上皮永生化致瘤。因此，建立穩(wěn)定的EB病毒感染模型對研究鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展具有重要作用，然而，鼻咽上皮活檢因鼻咽解剖部位的特殊制約了對鼻咽上皮細(xì)胞永生化的研究。近年來，有關(guān)Bmi-1表達(dá)與鼻咽上皮永生化的研究不斷增多。Yip等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Bmi-1表達(dá)與鼻咽癌上皮細(xì)胞永生化具有密切相關(guān)性，研究者首先分離培養(yǎng)正常人鼻咽上皮細(xì)胞，然后通過EB病毒感染使正常鼻咽上皮細(xì)胞逐步傳代使其永生化，發(fā)現(xiàn)Bmi-1表達(dá)與正常鼻咽上皮細(xì)胞永生化速度有關(guān)；在后續(xù)機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)Bmi-1與人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶相互作用使p16失活，從而影響鼻咽上皮細(xì)胞永生化。

喉癌治療失敗主要原因是區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Allegra等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Bmi-1的表達(dá)與喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。該研究選取64例接受過頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的首診喉癌患者的術(shù)后病理切片。通過免疫組織化學(xué)檢測Bmi-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)32例(50%)標(biāo)本中出現(xiàn)細(xì)胞核Bmi-1表達(dá)，22例(34.4%)出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)Bmi-1表達(dá)，10例(15.6%)無Bmi-1表達(dá)；其中，細(xì)胞核表達(dá)組中有28例(87.5%)檢測出Bmi-1高表達(dá)。通過患者年齡、病理組織學(xué)分級、TNM分期、腫瘤原發(fā)部位等多因素分析表明，細(xì)胞核Bmi-1表達(dá)可作為評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)后因素，而細(xì)胞質(zhì)Bmi-1表達(dá)則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Allegra等[13]推測Bmi-1在細(xì)胞核表達(dá)與細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的差異性決定了干細(xì)胞的分化。

4.1.3口腔癌研究表明，Bmi-1基因在人類口腔角質(zhì)細(xì)胞中，能通過與人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶相互作用抑制口腔角質(zhì)細(xì)胞的衰老，從而延長人類口腔角質(zhì)細(xì)胞的生存周期[14]。Huber等[15]在對252例口腔癌患者的組織標(biāo)本中的Bmi-1表達(dá)與預(yù)后分析，得出Bmi-1的表達(dá)水平與總生存率以及疾病特異性生存率呈負(fù)相關(guān)。由此表明Bmi-1可作為一個獨(dú)立預(yù)測因子檢驗(yàn)其在口腔癌的表達(dá)水平，可能在口腔癌的治療和預(yù)后中成為有用的檢測指標(biāo)。

4.2婦科腫瘤及胸部腫瘤

4.2.1乳腺癌及婦科腫瘤Gavrilescu等[16]研究了Bmi-1基因在乳腺癌、宮頸癌和卵巢癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Bmi-1的高表達(dá)不僅可導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞衰老和永生化，而且在乳腺癌的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用；該研究還證實(shí)Bmi-1的表達(dá)與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。在宮頸癌的研究中，Bmi-1表達(dá)增加，宮頸癌的預(yù)后越差，提示該蛋白參與宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展[17]。關(guān)于卵巢癌,研究者通過免疫組織化學(xué)證實(shí)Bmi-1在卵巢癌中高表達(dá)，尤其是在低分化卵巢癌中[18]。因此，Bmi-1的表達(dá)與婦科腫瘤的病理分級、臨床分期具有相關(guān)性。

4.2.2肺癌Zhang等[19]通過免疫組織化學(xué)分析證實(shí)，Bmi-1與新型胰島素樣生長因子1受體相互作用從而影響腫瘤的生長和預(yù)后。該研究將178例肺腺癌患者術(shù)后組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)Bmi-1陽性患者的5年生存率只有31.2%，而Bmi-1陰性患者的5年生存率則達(dá)到50.7%，提示Bmi-1是評估肺腺癌預(yù)后的重要因素；通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，Bmi-1表達(dá)量、臨床病理分期可作為獨(dú)立預(yù)后因素。研究結(jié)果表明，Bmi-1可作為臨床預(yù)測肺腺癌預(yù)后的良好生物學(xué)指標(biāo)。劉順林和施敏驊[20]收集48例肺癌組織、29例癌旁肺組織及13例肺正常組織，用免疫組織化學(xué)方法檢測Bmi-1蛋白的表達(dá)分析與非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征之間的關(guān)系。結(jié)果顯示Bmi-1表達(dá)水平在非小細(xì)胞肺癌組織中顯著高于肺良性病變(P<0.05)。在低分化肺癌中的表達(dá)顯著高于中分化和高分化肺癌；Ⅲ、Ⅴ期肺癌標(biāo)本中Bmi-1陽性表達(dá)率顯著高于Ⅰ、Ⅱ期肺癌；Bmi-1在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者中陽性表達(dá)率顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)。從而得出Bmi-1在肺癌組織中表達(dá)增高，并與肺癌的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；Bmi-1可作為評估肺癌患者病變范圍和預(yù)后的標(biāo)志物。

4.3消化道腫瘤

4.3.1胃癌Lu等[21]研究Bmi-1與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，通過免疫組織化學(xué)分析表明，在胃黏膜及腸上皮化生、不典型增生、癌變組織中，Bmi-1的表達(dá)逐漸增高。研究者進(jìn)一步在胃癌組織中進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，Bmi-1表達(dá)與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有顯著相關(guān)性，而與患者年齡、性別無相關(guān)性。在基因分子水平，研究者通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)得出了類似的研究結(jié)論，提示Bmi-1可作為預(yù)測胃癌預(yù)后的重要指標(biāo)。

4.3.2結(jié)直腸癌Kim等[22]通過免疫組織化學(xué)分析Bmi-1在結(jié)直腸癌和正常黏膜組織中的表達(dá)，而Bmi-1在65%的結(jié)直腸癌組織中呈中強(qiáng)度陽性表達(dá)。且在高表達(dá)Bmi-1結(jié)直腸癌中INK4a基因蛋白(p16INK4a/p14ARF)水平顯著下降(P<0.05)。這些結(jié)果提示，Bmi-1蛋白質(zhì)可能通過抑制INK4a/ARF蛋白質(zhì)參與結(jié)腸癌的發(fā)生。

4.3.3肝癌肝細(xì)胞癌是最常見的惡性腫瘤之一，常因復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療失敗。Li等[23]通過免疫組織化學(xué)分析62例肝細(xì)胞組織中的表達(dá)，并通過多因素分析發(fā)現(xiàn)Bmi-1的表達(dá)與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移、臨床分期具有顯著相關(guān)性；通過生存分析發(fā)現(xiàn)，Bim-1高表達(dá)患者的5年生存率顯著低于Bmi-1低表達(dá)患者。隨后，研究者進(jìn)行了更加深入的機(jī)制研究，通過RNA干擾降低Bmi-1表達(dá)，人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系HepG-2、MHCC97-H 侵襲性明顯降低。Western Blot分析發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增高、抑癌基因磷酸酶基因表達(dá)降低，推測Bmi-1通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-羥激酶/Akt信號通路導(dǎo)致人肝癌細(xì)胞侵襲性下降。

4.4其他腫瘤

4.4.1膀胱癌Qin等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Bmi-1表達(dá)在膀胱癌組織中表達(dá)(54.3%)顯著高于癌旁正常組織(16.7%)。根據(jù)組織學(xué)分級，Bmi-1在G1、G2、G3期表達(dá)分別為20.6%、54.3%、78.8%。在侵襲性膀胱癌組織(81.5%)中，Bmi-1表達(dá)顯著高于淺表性膀胱癌組織(32.5%),在淺表性膀胱癌組織中，復(fù)發(fā)患者(62.5%)Bim-1表達(dá)顯著高于未復(fù)發(fā)患者(13.7%)；生存分析發(fā)現(xiàn)，Bmi-1高表達(dá)組的5年生存率為50.8%，而Bmi-1低表達(dá)組為78.5%；該研究表明Bmi-1表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分級、TNM分期、患者預(yù)后具有顯著相關(guān)性。

4.4.2表皮基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌Reinisch等[25]通過免疫組織化學(xué)及免疫熒光分析Bmi-1在正常細(xì)胞、表皮基底細(xì)胞癌、表皮鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)，研究結(jié)果表明Bmi-1在正?；准?xì)胞、皮脂腺細(xì)胞低表達(dá)，汗腺細(xì)胞中高表達(dá)；而皮膚基地細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌組織中Bmi-1呈彌散高表達(dá)狀態(tài)。Bmi-1在表皮基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)作用機(jī)制，還需進(jìn)一步研究。

5結(jié)語

Bmi-1基因在維持干細(xì)胞的功能和自我更新中起關(guān)鍵作用。其在多種實(shí)體腫瘤的高表達(dá)與腫瘤的惡性程度、病理分級、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。隨著腫瘤干細(xì)胞的研究逐漸得到重視，并成為惡性腫瘤研究領(lǐng)域新的熱點(diǎn)和方向，并且腫瘤干細(xì)胞是今后惡性腫瘤靶向治療的關(guān)鍵，Bmi-1 基因有望成為治療惡性腫瘤的新靶點(diǎn)。相信隨著Bmi-1 研究的深入，必將為未來腫瘤防治提供新思路、新觀點(diǎn)。

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Advances in the Studies on Relationship between Bmi-1 Gene and Caners

WANGPan1,ZHAOHui-chuan1,ZENGTong-xiang2.

(1.SchoolofClinicalMedicine，YangtzeUniversity,Jingzhou434023,China; 2.DepartmentofDermatology,JingzhouHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Jingzhou434020,China)

Abstract：Bmi-1(Blymphoma Mo-MLV insertion region1homolog) is a member of the chromatin regulator polycomb group of genes(PcGs),which is a stem cell factor implicated in many cancers.Bmi-1 directly involves in the regulation of cell cycle,apoptosis and senescence.It plays an important role in maintaining the stem cell self-renewal and multi-differentiation.The expression of the Bmi-1 gets imbalanced in many caners,and it correlates with the cancer invasion,metastasis and prognosis significantly.Bmi-1 gene offers a potential way for early diagnosis,treatment of cancer and prediction of survival rate in cancer patients.Given the important role of Bmi-1 in human tumors,research on the relationship between Bmi-1 and cancer stem cells should be focused on.

Key words：Bmi-1 gene; Stem cell; Malignant tumor

收稿日期：2014-05-04修回日期：2014-09-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.025

中圖分類號：R730

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1217-03