TBX3基因在腫瘤中的研究進(jìn)展

黃　燕(綜述)，丁　罡，吳克瑾(審校)

(1．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院腫瘤科,上海 202150; 2．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科,上海 200092)

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TBX3基因在腫瘤中的研究進(jìn)展

黃燕1△(綜述)，丁罡1，吳克瑾2※(審校)

(1．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院腫瘤科,上海 202150; 2．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科,上海 200092)

摘要：TBX3基因是調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的關(guān)鍵基因之一，它廣泛地存在胚胎組織中， 在胚胎干細(xì)胞、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育中起重要作用，它的缺失或突變會(huì)引起尺骨-乳腺綜合征。TBX3與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，它在腫瘤形成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中起重要的作用，在乳腺癌、肝癌、肺癌、惡性黑色素瘤等多種腫瘤中高表達(dá)。

關(guān)鍵詞：腫瘤;TBX3；基因

TBX基因家族也稱(chēng)T-box，是調(diào)控發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因家族，第一次在鼠短尾變體表型的小鼠中發(fā)現(xiàn)[1]。TBX3(T-box3)基因是TBX基因家族成員之一，它廣泛地存在于胚胎組織中，其表達(dá)產(chǎn)物在胚胎發(fā)育與疾病中起重要作用。TBX3突變或缺失將導(dǎo)致心臟及其傳導(dǎo)系統(tǒng)、乳腺及四肢等發(fā)育障礙，典型的疾病，如尺骨-乳腺綜合征(ulnar-mammary syndrome，UMS)是由于TBX3突變或缺失引起的一種嚴(yán)重的家族性顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為乳腺、四肢發(fā)育障礙伴心臟畸形等先天性缺陷[2-4]。TBX3基因在細(xì)胞惡變及腫瘤的形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[5]?，F(xiàn)就TBX3基因在腫瘤方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1TBX3基因的結(jié)構(gòu)及表達(dá)蛋白

TBX基因家族具有高度保守的DNA結(jié)合區(qū)——T區(qū)，T區(qū)具有回文結(jié)構(gòu)的雙鏈DNA的兩個(gè)位點(diǎn)，其中一個(gè)位點(diǎn)與靶基因的啟動(dòng)子特點(diǎn)序列相結(jié)合形成半位結(jié)合體，這個(gè)半位結(jié)合體通過(guò)與不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合發(fā)揮不同的作用[6]。小鼠的TBX基因家族有17個(gè)成員，根據(jù)結(jié)構(gòu)的相似性分為5個(gè)亞類(lèi)，TBX2亞類(lèi)包括TBX2、TBX3、TBX4和TBX5，其中TBX2與TBX3的結(jié)構(gòu)相似度高達(dá)90%[7]。人TBX3基因位于染色體12q24.1，長(zhǎng)12 895個(gè)堿基，目前已知TBX3基因有兩個(gè)亞型：TBX3 和TBX3+2a，后者在蛋白質(zhì)的DNA結(jié)合域上有20個(gè)額外的氨基酸[8]。TBX3基因編碼的肽鏈由743個(gè)氨基酸殘基組成，該基因的表達(dá)具有時(shí)間特異性及空間特異性[9]，在小鼠生長(zhǎng)發(fā)育的過(guò)程中，TBX3表達(dá)開(kāi)始于胚囊的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，在原腸胚形成過(guò)程出現(xiàn)在中胚層，在器官形成過(guò)程中,TBX3于神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、眼、心、腎、肺、胰腺、乳腺表達(dá)[10]。

2TBX3基因的功能

2.1UMSTBX3基因在器官生長(zhǎng)發(fā)育中起的作用是在對(duì)UMS的研究中被發(fā)現(xiàn)的。UMS是一種常染色體顯性遺傳病，它的病因是TBX3基因的突變，導(dǎo)致乳腺、肢體、毛發(fā)、牙齒、生殖器等發(fā)育缺陷，臨床表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育或發(fā)育不良、乳頭缺如或數(shù)目及位置異常、四肢發(fā)育異常、指(趾)骨變形及數(shù)目異常、腕骨融合等[3]。UMS的病因是由于TBX3基因發(fā)生點(diǎn)突變，引起所表達(dá)的TBX3蛋白碳端的抑制區(qū)缺失，導(dǎo)致TBX3功能障礙，TBX3基因在乳腺、肢體、毛發(fā)、牙齒、生殖器等器官的發(fā)育和成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11-12]。

2.2胚胎干細(xì)胞TBX3基因在建立及維持胚胎干細(xì)胞細(xì)胞的多分化潛能上扮演重要角色。胚胎干細(xì)胞首先起源于胚囊的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)并依靠白血病抑制因子(leukemia inhibitor factor,LIF)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of the transcription 3,STAT3)組成的LIF/STAT3信號(hào)通路維持其自我更新和分化的能力，而TBX3基因首先在胚囊的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中表達(dá)，并隨后在胚胎干細(xì)胞中表達(dá)，它在胚胎干細(xì)胞未分化時(shí)表達(dá)最高，并隨著胚胎干細(xì)胞的分化，其表達(dá)水平下降[13]。另外，TBX3基因具有與胚胎干細(xì)胞的標(biāo)志物Oct-4和Nanog相似的功能，它們能抑制胚胎干細(xì)胞分化成外胚層和內(nèi)胚層[14]。對(duì)胚胎干細(xì)胞進(jìn)行抗TBX3 shRNA處理，可引起Oct-4、Nanog的表達(dá)水平下調(diào)，并使細(xì)胞出現(xiàn)已分化的形態(tài)及降低堿性磷酸酶活性[15]。最近研究發(fā)現(xiàn)，TBX3過(guò)量表達(dá)可提高胚胎干細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)器核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)、p14ARF實(shí)現(xiàn)[16]。

2.3心臟及其傳導(dǎo)系統(tǒng)TBX3在心臟及其傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育成熟及功能穩(wěn)定方面發(fā)揮重要的作用，TBX3突變的胚胎在妊娠中期往往出現(xiàn)心臟形態(tài)明顯異常，包括右心室雙流出道、室間隔缺陷和主動(dòng)脈弓發(fā)育延遲等[17]。Frank等[18]研究發(fā)現(xiàn),TBX3在心臟發(fā)育中的表達(dá)與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)：竇房結(jié)、房室結(jié)以及在房室通道和流出道的心內(nèi)膜墊的位置和輪廓是一致的，進(jìn)一步的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，改變心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同部位TBX3的表達(dá)，將產(chǎn)生不同類(lèi)型的心律失常，而且這種心律失常通常是致死性的，這說(shuō)明TBX3是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育成熟及功能穩(wěn)定所必需的。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，TBX3可重新編碼成熟的心肌細(xì)胞發(fā)展為心臟起搏樣細(xì)胞，從而保持心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的穩(wěn)定[19]。

3TBX3基因與腫瘤相關(guān)的作用機(jī)制

TBX3基因的異常表達(dá)在細(xì)胞分化、增殖以及腫瘤形成、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，其信號(hào)通路非常復(fù)雜，有些作用機(jī)制尚不明確。Washkowitz等[20]在“TBX3基因與發(fā)育和疾病的不同功能網(wǎng)絡(luò)”一文中用圖解的形式描述了相關(guān)的信號(hào)通路。TBX3基因?qū)δ[瘤的調(diào)控主要可能通過(guò)以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)：①TBX3阻滯INK4a/ARF基因表達(dá)抑癌因子p19ARF(人類(lèi)p14ARF)，后者的減少直接引起細(xì)胞增殖，還通過(guò)對(duì)p53負(fù)調(diào)控因子Mdm2抑制的減少(Mdm2上升)，引起p53表達(dá)水平下降，最終影響細(xì)胞周期的停止及細(xì)胞凋亡[21-22]。②TBX3可直接抑制細(xì)胞周期蛋白p21Cip1/WAF1的啟動(dòng)子，從而抑制細(xì)胞的凋亡[9]。③TBX3與經(jīng)典的腫瘤形成信號(hào)通路Wnt/Beta-catenin有關(guān)，它是該信號(hào)通路在肝癌形成過(guò)程中下游的致癌因子，并且它還可通過(guò)反饋回路上調(diào)Beta-catenin的表達(dá)[23]。另外，TBX3還可負(fù)調(diào)節(jié)作用于細(xì)胞膜表面的Beta-catenin蛋白來(lái)抑制E-鈣黏蛋白的表達(dá)，從而引起癌的侵犯與轉(zhuǎn)移[24]。Rodriguez 等[25]在黑色素瘤細(xì)胞珠的研究中發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的 TBX3可使鈣黏蛋白表達(dá)水平下調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)。④TBX3可通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1(activator protein-1,AP-1)、Myc、Ras等致癌基因產(chǎn)生協(xié)同作用，引起腫瘤的發(fā)生[26-28]。⑤TBX3可通過(guò)NF-κB通路促進(jìn)腫瘤的形成。Liu等[29]在轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，過(guò)度表達(dá)的TBX3可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路加速乳腺上皮細(xì)胞增殖及增加乳腺干細(xì)胞的數(shù)目，并促進(jìn)乳腺的增生，最終形成腫瘤。⑥TBX3 還可通過(guò)旁分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子途徑等方式在細(xì)胞惡化、腫瘤發(fā)展方面起重要作用[30-31]。⑦TBX3基因也是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路下游靶點(diǎn)的一個(gè)中間體，從而發(fā)揮致癌基因的作用[32]。

4TBX3基因與腫瘤的臨床研究

TBX3基因在乳腺癌、肝癌、肺癌、惡性黑色素瘤等多種腫瘤中高表達(dá)[33-38]，其中TBX3基因在乳腺癌的臨床研究相對(duì)較多。研究表明，TBX3不但與乳腺的發(fā)育有關(guān)，還與乳腺癌的形成和進(jìn)展相關(guān)，TBX3在分期較晚、雌激素受體(+)的乳腺癌中出現(xiàn)異常的高表達(dá)[33]。在TBX3的表達(dá)狀況與乳腺癌相關(guān)臨床病理因素之間的相關(guān)性上，有研究表明,TBX3基因在乳腺癌組織中的表達(dá)顯著強(qiáng)于癌旁乳腺組織，其表達(dá)與患者的年齡、腫瘤大小無(wú)關(guān),但隨著臨床分期的進(jìn)展，出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)程度增加和組織學(xué)級(jí)別的增高,該基因的表達(dá)水平明顯增強(qiáng)[34]。國(guó)內(nèi)學(xué)者使用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)的方法比較了51例新鮮乳腺癌及相應(yīng)的癌旁組織TBX3表達(dá)的情況，發(fā)現(xiàn)TBX3基因在癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織，并且在有轉(zhuǎn)移的癌組織中表達(dá)比非轉(zhuǎn)移的癌組織明顯增強(qiáng)，提示高表達(dá)的TBX3基因可能在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起促進(jìn)作用,并可能與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)[35]。

目前，乳腺癌的分子分型在臨床上廣泛地應(yīng)用，它對(duì)患者治療方案的制訂及預(yù)后的判斷有重要意義。有臨床研究使用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)了53例乳腺癌組織與28例正常乳腺組織標(biāo)本中TBX3的表達(dá)情況，并結(jié)合患者臨床病理及激素受體等情況分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中TBX3基因的陽(yáng)性率為73．58%(39/53)，明顯高于正常乳腺組織中的陽(yáng)性率14.29%(4/28)。雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌組織中TBX3基因的陽(yáng)性率為84．38%(27/32)，明顯高于雌激素受體陰性的陽(yáng)性率57．14%(12/21)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織中TBX3基因的陽(yáng)性率為86．21%(25/29)，明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性率58．33%(14/24)。Her-2陽(yáng)性乳腺癌組織中TBX3基因的陽(yáng)性率為93．75%(15/16)，明顯高于Her-2陰性的陽(yáng)性率64．86%(24/37)，這也初步證實(shí)了TBX3與乳腺癌分子標(biāo)志物雌激素受體、孕激素受體、Her-2之間的相關(guān)性[36]。在TBX3與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究方面，劉楠等[37]報(bào)道了TBX3在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的情況，在93例非小細(xì)胞肺癌 中，71 例存在 TBX3 蛋白過(guò)表達(dá)(76.34%)，其陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤的 p-TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。轉(zhuǎn)染 TBX3 特異性 siRNA 后，肺癌細(xì)胞的增殖與侵襲能力均受到顯著抑制，結(jié)果表明TBX3在非小細(xì)胞肺癌中呈過(guò)表達(dá)，并與肺癌分期和轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，干擾TBX3表達(dá)可明顯抑制肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力。

Burgucu等[38]通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)及反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)的方法檢測(cè)了33例頭頸部鱗癌的患者，發(fā)現(xiàn)頭頸部鱗癌組織中TBX3水平相對(duì)于它們的正常組織明顯升高，而人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)的mRNA表達(dá)水平在癌組織中顯著降低。此外，TBX3蛋白在頭頸部鱗癌組織切片中的表達(dá)水平也明顯升高，表明TBX3能抑制PTEN誘導(dǎo)啟動(dòng)子的活性，可能是頭頸部鱗癌的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

5展望

TBX3基因不但與人體的生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)，還在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，它與腫瘤臨床參數(shù)的相關(guān)性也逐漸被人們認(rèn)識(shí)，有望成為臨床上腫瘤診斷及治療的生物分子預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。另外，由于腫瘤信號(hào)通路的錯(cuò)綜復(fù)雜，TBX3在腫瘤中形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中的信號(hào)通路仍不十分清晰，相信隨著對(duì)TBX3基因進(jìn)一步深入的研究，TBX3基因?qū)?lái)有望成為治療腫瘤的新靶點(diǎn)。

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Research Progress of TBX3 Gene in Tumor

HUANGYan1,DINGGang1，WUKe-jin2.

(1.DepartmentofOncology,ChongmingBranchofXinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai202150,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

Abstract：TBX3 gene is one of the key genes in the regulation of growth and development,which widely exists in fetal tissues,and plays an important role in the development of embryonic stem cells and cardiac conduction system.The deletion or mutation of TBX3 gene causes ulnar-mammary syndrome.There is a close correlation between TBX3 and tumor,since it plays an important role in the signal network system of tumor formation,and is highly expressed in breast cancer,liver cancer,lung cancer,malignant melanoma and other tumors.

Key words:Tumor; TBX3； Gene

收稿日期：2014-06-23修回日期：2014-09-04編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.024

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1214-03