甲狀腺相關(guān)疾病中IGF-1及其受體的表達(dá)及意義

趙春慧，宋光耀(綜述)，魏立民※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科教研室 河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

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甲狀腺相關(guān)疾病中IGF-1及其受體的表達(dá)及意義

趙春慧1△，宋光耀2(綜述)，魏立民2※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科教研室 河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

摘要：胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)是一種具有促進(jìn)物質(zhì)代謝和細(xì)胞分裂等功能的細(xì)胞增殖調(diào)控因子，主要由肝臟產(chǎn)生，通過(guò)自分泌和(或)旁分泌的方式發(fā)揮作用。IGF-1參與了正常細(xì)胞增殖、凋亡以及器官的生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程，且與腫瘤的形成、發(fā)展、侵入和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。近年來(lái)有研究表明，IGF-1與其受體(IGF-1R)在甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要的作用，故可能成為臨床治療新的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：胰島素樣生長(zhǎng)因子1；胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體；甲狀腺功能；甲狀腺結(jié)節(jié)；甲狀腺相關(guān)眼病

胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是1957年首次發(fā)現(xiàn)的一種具有促進(jìn)物質(zhì)代謝和細(xì)胞分裂等功能的細(xì)胞增殖調(diào)控因子[1]。以前的研究證實(shí)，IGF-1與多種疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)(包括心血管疾病、癌癥及骨質(zhì)疏松等)[2-3]。近年來(lái)有實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明，IGF-1及其IGF-1受體(IGF-1 receptor,IGF-1R)在甲狀腺相關(guān)疾病的形成和發(fā)展方面也起到了重要作用[2，4]?，F(xiàn)就IGF-1及IGF-1R在甲狀腺相關(guān)疾病中的表達(dá)及意義進(jìn)行綜述。

1IGF-1及IGF-1R的結(jié)構(gòu)及表達(dá)

IGF-1是胰島素樣生長(zhǎng)因子家族中的一員，因與胰島素具有45%～50%同源性序列而得名；人類IGF-1基因?yàn)閱捂湹鞍?，是一種小的肽類激素，其編碼的成熟蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量為7649，包含70個(gè)氨基酸，其中1～29氨基酸段與胰島素B鏈相似，42～62氨基酸段與胰島素A鏈相似[5]。IGF-1R是由α、β兩個(gè)亞基構(gòu)成的α2β2四聚體跨膜受體，與胰島素受體同屬于酪氨酸激酶受體家族成員；α亞基是IGF-1的結(jié)合部位，β亞基具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性；血液循環(huán)中IGF-1主要來(lái)源于肝臟，其在骨骼肌、心臟等也有表達(dá)，通過(guò)自分泌和(或)旁分泌的方式發(fā)揮作用；在血清中，75%～90%的IGF-1為包括IGF-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)3及酸不穩(wěn)定亞單位在內(nèi)的三元復(fù)合物，以游離形式存在的IGF-1只占一小部分[6]。

2IGF-1的生物學(xué)作用

IGF-1能增強(qiáng)胰島素的作用，阻礙脂解作用并促進(jìn)脂肪生成[7]；同時(shí)還能降低血清中脂質(zhì)相關(guān)的氧化應(yīng)激水平[5]。IGF-1是胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育及維持的重要調(diào)節(jié)因子[8]。在心血管系統(tǒng)中，生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)/IGF-1軸能夠刺激心臟的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)心肌收縮力及全身血管阻力[9]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1在人類自然殺傷細(xì)胞的生長(zhǎng)和細(xì)胞毒性方面起正向調(diào)節(jié)作用[10]。此外，IGF-1與IGF-1R結(jié)合后激活胰島素受體底物1，有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用；IGF-1及IGF-1R不僅與正常細(xì)胞的增殖以及器官的生長(zhǎng)和發(fā)育相關(guān)，還與腫瘤的形成、發(fā)展、侵入和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；在很多腫瘤中都能檢測(cè)到IGF-1R表達(dá)增加，其水平降低可導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。IGF-1與IGF-1R結(jié)合啟動(dòng)磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)途徑和膜受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)途徑兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[12-13]；已證明這兩條信號(hào)途徑參與上調(diào)細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白，最終導(dǎo)致Pb蛋白磷酸化、轉(zhuǎn)錄因子E2F后續(xù)釋放及下游靶基因表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡并促進(jìn)細(xì)胞增殖[14-15]。近年來(lái)的研究表明，IGF-1及IGF-1R在甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中也起到了重要的作用[2,4]。

3IGF-1及IGF-1R與甲狀腺相關(guān)疾病

3.1IGF-1及IGF-1R與甲狀腺功能自首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺上皮細(xì)胞分泌IGF-1和IGFBP后又分別從人、羊、豬和Fisher大鼠甲狀腺細(xì)胞系(FRTL5)的甲狀腺上皮細(xì)胞中證實(shí)了自分泌IGF-1的存在[16]。1989年，通過(guò)免疫組織化學(xué)方法也證實(shí)了正常甲狀腺上皮細(xì)胞中存在IGF-1和IGF-1R；此外，甲狀腺濾泡細(xì)胞也可以分泌IGF-1和IGFBP，其細(xì)胞膜上還存在IGF-1R；甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成和分泌的IGFBP可調(diào)節(jié)自分泌IGF-1的活性，其與IGF-1是甲狀腺濾泡細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的重要自分泌生長(zhǎng)因子[17]。2001年，Clement等[18]觀察發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)IGF-1和IGF-1R的轉(zhuǎn)基因小鼠血清中IGF-1水平輕度升高，反饋性使促甲狀腺激素水平下降，提示轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)IGF-1和IGF-1R在某種程度上刺激了甲狀腺的功能。由于IGF-1通過(guò)與IGF-1R結(jié)合發(fā)揮作用，因此IGF-1過(guò)量結(jié)合IGF-1R則可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的增生和分化[4]。一項(xiàng)研究也證實(shí)，IGF-1能夠刺激蛋白質(zhì)和DNA的合成，并且促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增生和分化[19]。Eke Koyuncu等[20]對(duì)78例受試者進(jìn)行的研究顯示，與正常對(duì)照組相比，甲狀腺功能減退(甲減)組與亞臨床甲狀腺功能減退(亞甲減)組血清IGF-1水平顯著降低；與甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)組及亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(亞甲亢)組相比，甲減組與亞甲減組血清IGF-1水平顯著降低。同樣，Akin等[21]觀察到，與正常對(duì)照組相比，亞甲減患者的GH/IGF-1軸受到了影響，其血清IGF-1水平顯著降低；而亞甲亢組與對(duì)照組相比其IGF-1水平?jīng)]有受到影響。由此推斷，GH/IGF-1軸功能的異常影響了甲減及亞甲減患者，通過(guò)左旋甲狀腺素治療可以改善GH/IGF-1軸的異常情況。Kursunluoglu等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)甲狀腺功能不全患者IGF-1和IGFBP-3基因多態(tài)性的研究，這項(xiàng)研究調(diào)查了IGF-1(CA)19和IGFBP-3e202A/C基因多態(tài)性在甲減和甲亢患者中出現(xiàn)的頻率，以及這些多態(tài)性基因在甲狀腺功能方面可能起到的作用；研究囊括了37例甲亢患者、76例甲減患者及50例健康受試者；結(jié)果表明，IGF-I(CA)19和 IGFBP-3e202A/C基因多態(tài)性可能是甲減發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3.2IGF-1及IGF-1R與甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見(jiàn)疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，碘充足地區(qū)1%的男性和5%的女性在觸診中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)；應(yīng)用高清晰度超聲檢查，在隨機(jī)選擇的人群中，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率高達(dá)19%～67%，其在女性和老年人群中更為多見(jiàn)；甲狀腺結(jié)節(jié)有良惡性之分，超聲檢查甲狀腺結(jié)節(jié)的目的一般為排除或發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌；甲狀腺癌在甲狀腺結(jié)節(jié)中的發(fā)現(xiàn)率是5%～10%，根據(jù)性別、年齡、放射接觸史、家族史和其他因素的不同，其發(fā)現(xiàn)率各異[23]。在甲狀腺濾泡細(xì)胞中IGF-1合成的增加以及在良惡性甲狀腺細(xì)胞中IGF-1R的存在都表明了IGF-1在甲狀腺的生長(zhǎng)和結(jié)節(jié)的形成方面發(fā)揮了一定作用[24]。高IGF-1濃聚物在甲狀腺細(xì)胞株中有促有絲分裂的效應(yīng)，因此增加了甲狀腺細(xì)胞的數(shù)量[25]。在過(guò)量表達(dá)人類IGF-1和IGF-1R的轉(zhuǎn)基因鼠中，已經(jīng)表明甲狀腺腫大是由于濾泡狀管腔區(qū)域的增加；此外，在這些轉(zhuǎn)基因鼠中還觀察到了血清中促甲狀腺激素的降低[18]。在人類中，多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫人群組織特異性IGF-1水平高于正常對(duì)照組[26]。Ersoy等[27]對(duì)可觸及甲狀腺腫的學(xué)齡兒童的甲狀腺激素、IGF-1、IGFBP和人體測(cè)量營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)之間的相互作用進(jìn)行的研究表明，與健康對(duì)照組相比，可觸及甲狀腺腫的兒童IGF-1水平降低，而IGFBP-3及IGFBP-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肢端肥大癥常與甲狀腺結(jié)節(jié)的出現(xiàn)有一定關(guān)聯(lián)，但是其確切機(jī)制還存在爭(zhēng)議[4,28]?；加兄朔蚀蟀Y的患者與正常健康的個(gè)體相比，其甲狀腺血管數(shù)量增加，并且甲狀腺及結(jié)節(jié)的大小與疾病的活動(dòng)性和持續(xù)性相關(guān)[29]。Tita等[28]觀察發(fā)現(xiàn)，在肢端肥大癥患者中甲狀腺癌有相對(duì)較高的發(fā)病率，指出血清中高IGF-1水平在甲狀腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到了一定的作用。也有一些研究觀察到，甲狀腺腫瘤組織與周圍正常組織相比較，甲狀腺冷結(jié)節(jié)中的IGF-1的水平較低；在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌組織中IGF-1水平的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，表達(dá)水平的增加表明在甲狀腺癌演進(jìn)的過(guò)程中，過(guò)量表達(dá)的IGF-1刺激了IGF-1R的上調(diào)，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致了甲狀腺細(xì)胞異常的增生及分化，并最終導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)生[2]。Poulaki等[30]研究表明，在甲狀腺癌中IGF-1還發(fā)揮著其他作用，即通過(guò)刺激內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)血管生成的活性。Liu等[2]通過(guò)放射性核素掃描對(duì)隨機(jī)篩選的56例甲狀腺結(jié)節(jié)患者及18例正常對(duì)照成人進(jìn)行的研究表明，IGF-1可能并沒(méi)有參與甲狀腺熱結(jié)節(jié)和囊性冷結(jié)節(jié)的發(fā)展，其可能在甲狀腺實(shí)性冷結(jié)節(jié)的發(fā)病機(jī)制方面起到了顯著的作用。近期Liu等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，與正常對(duì)照組相比較，IGF-1和IGF-1R蛋白的表達(dá)、IGF-1信使RNA的表達(dá)在患有濾泡狀腺瘤、甲狀腺腫及乳頭狀甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中增高；此外，乳頭狀甲狀腺癌樣本表明，與濾泡狀腺瘤及甲狀腺腫比較，IGF-1和IGF-1R蛋白的表達(dá)及IGF-1信使RNA的表達(dá)顯著增高。由此可以推測(cè)，在組織中增加的IGF-1與其他因素協(xié)同作用(如雌激素、促甲狀腺激素等)，通過(guò)自分泌和(或)旁分泌作用方式來(lái)促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的異常增殖，最終導(dǎo)致不同類型甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。

溫室一般高4.5～12.0 m，不同的功能按0.5 m的倍數(shù)增加，溫室的跨度分為9.6 m、10.8 m和12 m，溫室的開(kāi)間距離分為4 m、8 m和12 m。應(yīng)考慮場(chǎng)地大小、區(qū)域劃分、使用功能等不同因素，合理選擇溫室跨度及開(kāi)間的模數(shù)及個(gè)數(shù)。溫室大多采用主體鋼架，其壽命可以達(dá)到15 a之久。

在Java程序設(shè)計(jì)里，線程的產(chǎn)生和運(yùn)行都是通過(guò)Thread類來(lái)實(shí)現(xiàn)的。產(chǎn)生Thread類的對(duì)象是產(chǎn)生線程的唯一方法。Thread類定義了許多方法，幫助運(yùn)行和處理線程，常用的方法如表1所示。

3.3IGF-1及IGF-1R與甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)TAO是一種器官特異性自身免疫性疾病，為眼科臨床常見(jiàn)病之一，其發(fā)病率目前已居眼眶病之首，男女發(fā)病比率約為1∶5.3[31]。TAO是一種與毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves′disease,GD)相關(guān)的自身免疫性疾病，約有20%的患者在診斷為GD的同時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)了眼?。患s有25%的TAO患者只有眼部表現(xiàn)，卻沒(méi)有任何甲亢的系統(tǒng)表現(xiàn)[32]。TAO主要累及眼眶脂肪組織及眼外肌，其最主要的臨床表現(xiàn)為透明質(zhì)酸生成增多導(dǎo)致的眼球突出和眼外肌纖維化，大部分患者眼部臨床癥狀較輕，但嚴(yán)重者可導(dǎo)致視力下降，甚至失明[33]。TAO的治療除了應(yīng)用傳統(tǒng)的抗甲狀腺藥物、碘放射治療等來(lái)對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行控制，嚴(yán)重者往往還需要應(yīng)用激素、免疫抑制劑，甚至球后放療和眼眶減壓術(shù)等措施來(lái)進(jìn)行治療，但幾乎所有的治療方案都不能夠逆轉(zhuǎn)眼眶組織的改變[32]。由于TAO發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，目前仍缺乏高效的治療策略。促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)在TAO和GD發(fā)病機(jī)制方面的重要性已經(jīng)非常明確；除TSHR外，還有許多因素在甲狀腺的生長(zhǎng)及功能方面起作用，胰島素樣生長(zhǎng)因子即為其中的一員[34]。IGF-1R代表了另一種與TAO、GD致病相關(guān)的自身抗原。有研究顯示，在共聚焦顯微鏡下，IGF-1R與TSHR聚集在眶周成纖維細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞的核周及細(xì)胞質(zhì)中，在對(duì)TAO患者眶周組織的檢查也表明這兩種受體在細(xì)胞膜上也有著相同的區(qū)域，這意味著在眶周成纖維細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞內(nèi)2個(gè)受體是相互結(jié)合在一起的功能性復(fù)合物[35]。特別是，IGF-1Rβ與TSHR 可以在眶周成纖維細(xì)胞和人類甲狀腺上皮細(xì)胞中形成免疫共沉淀；功能性TSHR與IGF-1R也在纖維細(xì)胞和來(lái)自單核細(xì)胞系的CD34+骨髓衍生細(xì)胞中被找到[36]。因此，其可能解釋迄今為止單獨(dú)歸因于TSHR的一些功能。眼眶部脂肪組織是TAO主要累及的部位之一，一些調(diào)查表明，IGF-1/IGF-1R 信號(hào)途徑中磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶分支對(duì)于脂肪細(xì)胞的分化有重要的影響[37]。IGF-1通過(guò)激活由Shc/Grb2途徑介導(dǎo)的絲裂細(xì)胞活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑刺激3T3-L1前脂肪細(xì)胞的增殖[38]。Zhao等[39]調(diào)查了TAO基礎(chǔ)上IGF-1在眶周脂肪衍生間質(zhì)細(xì)胞中的作用及其信號(hào)機(jī)制，結(jié)果表明IGF-1通過(guò)刺激TAO 眶周脂肪衍生間質(zhì)細(xì)胞增殖、分化為成熟的脂肪細(xì)胞來(lái)促進(jìn)脂肪組織擴(kuò)張及脂肪堆積；此外，還證實(shí)了IGF-1通過(guò)激活I(lǐng)GF-1R和磷脂酰肌醇3-激酶途徑上調(diào)過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ的蛋白表達(dá)來(lái)增強(qiáng)TAO 眶周脂肪衍生間質(zhì)細(xì)胞的脂肪形成。這些結(jié)果表明，IGF-1是TAO 眶周脂肪衍生間質(zhì)細(xì)胞增生前或者脂肪組織生成前的影響因素，抑制IGF-1R活性或者阻斷IGF-1與IGF-1R的結(jié)合可能是治療TAO的潛在靶點(diǎn)。通過(guò)阻斷眶周脂肪衍生間質(zhì)細(xì)胞的分化，能夠避免由眶周脂肪組織體積增加而導(dǎo)致TAO的典型臨床表現(xiàn)。

4小結(jié)

IGF-1及IGF-1R不僅與心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，越來(lái)越多的研究表明，IGF-1及IGF-1R與甲狀腺功能、甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)及TAO的形成及發(fā)展也有著密切的聯(lián)系。但目前的研究大多數(shù)僅限于IGF-1及IGF-1R與甲狀腺相關(guān)疾病的相關(guān)性研究，相關(guān)的具體發(fā)病機(jī)制目前還未闡明，尚需要進(jìn)一步深入地研究探討。

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Expression and Significance of IGF-1 and IGF-1R in Thyroid Related Diseases

ZHAOChun-hui1,SONGGuang-yao2,WEILi-min2.

(1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China； 2.DepartmentofInternalMedicineofHebeiMedicalUniversity,DepartmentofEndocrinologyofHebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract：Insulin-like growth factor 1(IGF-1),a kind of cell proliferation regulatory factor,can promote metabolism and cellular fission.IGF-1 is mainly produced by the liver,and plays its role through autocrine and/or paracrine.IGF-1 is not only involved in normal cell proliferation,apoptosis,and growth and development of organs,but also closely related to tumor formation,development,invasion and metastasis.In recent years,studies have shown that IGF-1 and IGF-1 receptor(IGF-1R) play an important role in thyroid-related diseases,which may become a potential target for clinical treatment.

Key words：Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor 1 receptor; Thyroid function; Thyroid nodule; Thyroid associated ophthalmopathy

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.010

中圖分類號(hào)：R581.3； R581.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0409-03

收稿日期：2014-02-20修回日期：2014-08-08編輯：辛欣