中藥對2型糖尿病模型胰島β細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用及機(jī)制研究

秦定梅，范 源，周軼平，羅 敏，李瑪琳

（1.云南中醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500；2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南昆明650500）

·綜 述·

中藥對2型糖尿病模型胰島β細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用及機(jī)制研究

秦定梅1，范 源1，周軼平2，羅 敏2，李瑪琳1

（1.云南中醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500；2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南昆明650500）

2型糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的復(fù)雜代謝性紊亂疾病，胰島β細(xì)胞凋亡是其主要的病理基礎(chǔ)之一，尋找保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的藥物現(xiàn)已成為該領(lǐng)域研究的熱點。近年的研究發(fā)現(xiàn)許多中藥對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用。本文對具有保護(hù)2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡作用的中藥及其機(jī)制進(jìn)行回顧。

中藥；2型糖尿?。沪录?xì)胞凋亡；保護(hù)作用；機(jī)制

近年來，糖尿病在世界范圍內(nèi)的患病率不斷升高，已嚴(yán)重威脅人類的健康。近年來，隨著生活的改善，中國人群中糖尿病患病率持續(xù)上升，占總?cè)丝诘谋壤_(dá)到7.1%，高于全球平均水平，位居全世界第一［1］。在糖尿病中，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）占病人總數(shù)的95%以上。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損是T2DM發(fā)病最重要的2個因素。根據(jù)文獻(xiàn)報道，β細(xì)胞功能受損與β細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，β細(xì)胞數(shù)量下降的主要原因是β細(xì)胞凋亡增加而非新生β細(xì)胞減少［2］。Butler等［3］大規(guī)模的尸檢結(jié)果顯示，2型糖尿病患者中β細(xì)胞數(shù)量明顯減少，凋亡頻率顯著增高，但其增生、復(fù)制功能正常，這提示β細(xì)胞凋亡增加是其數(shù)目減少的根本原因。另外，F(xiàn)ederici等［4］發(fā)現(xiàn)在高糖條件下，人胰島細(xì)胞凋亡水平明顯升高。研究者M(jìn)aedler等［5］利用體外實驗將正常人胰島細(xì)胞培養(yǎng)于高糖溶液中，可導(dǎo)致β細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素－1β（IL－1β），使核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF－κΒ）活化，從而誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡。類似的研究［6］也發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞凋亡是2型糖尿病主要的病理基礎(chǔ)之一。因此，研究胰島β細(xì)胞凋亡對于防治2型糖尿病具有重要的意義。糖尿病是一復(fù)雜的代謝紊亂疾病，屬中醫(yī)學(xué)消渴范疇，中醫(yī)中藥治療該病具有悠久歷史，早在《內(nèi)經(jīng)》、《金匱要略》中就有詳細(xì)記載［7］。在長期的醫(yī)療實踐中，中藥在治療糖尿病和并發(fā)癥方面積累了豐富的經(jīng)驗，主要集中于以下5個方面［8］：①中藥有綜合調(diào)節(jié)代謝的作用；②中藥有防止并發(fā)癥的優(yōu)勢；③中藥能夠改變臨床癥狀；④中藥有調(diào)節(jié)胰島功能的優(yōu)勢；⑤中藥有因人而治的優(yōu)勢。近年來研究證明中藥治療2型糖尿病具有廣泛的應(yīng)用，特別是尋找保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的藥物現(xiàn)已成為該領(lǐng)域研究的熱點，因此研究人員利用中藥對2型糖尿病模型進(jìn)行體內(nèi)外干預(yù)，積極尋找保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的中藥。

1 中藥對2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用

1.1 單味中藥對2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用

目前，單味中藥及其活性成分一直是2型糖尿病藥物篩選的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，減少其凋亡。陳志紅等［9］用10%和20%黃芪注射液預(yù)處理鏈脲佐菌素（STZ）所致大鼠胰島β細(xì)胞－RINm5F，結(jié)果顯示黃芪注射液能保護(hù)β細(xì)胞胰島素分泌、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞的增殖。劉巍等［10］結(jié)果表明苦蕎提取物能有效降低STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠胰島細(xì)胞凋亡，同時可顯著降低大鼠空腹血糖值和下調(diào)Caspase－3表達(dá)。董麗等［11］研究表明，銀杏葉提取物可通過增加抗凋亡蛋白bcl－2表達(dá)和降低促凋亡蛋白bax表達(dá)從而對高脂喂養(yǎng)胰島素抵抗大鼠胰島β細(xì)胞凋亡起到保護(hù)作用。近期研究顯示，大黃中蒽醌類化合物大黃酸具有改善糖尿病血糖、胰島素抵抗和保護(hù)胰腺β細(xì)胞的作用［12，13］。同樣對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用的中藥還有枸杞多糖［14］、桑葉總黃酮［15］、小檗堿［16］、人參皂苷［17］等。

1.2 中藥復(fù)方對胰島β細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用 中藥復(fù)方是指由兩味或兩味以上的中藥組成，傳統(tǒng)中藥多采用復(fù)方入藥，中藥復(fù)方是一復(fù)雜體系，研究時往往需要考慮到其整體效應(yīng)，所以目前許多研究采用復(fù)方提取物、含藥血清實驗方法［18］等進(jìn)行中藥復(fù)方的研究。鄭燕芳等［19］將幾種中藥復(fù)方的水煎液給SD大鼠灌胃，從而制備含藥血清，MTT實驗結(jié)果表明各組含藥血清均能不同程度地提高胰島細(xì)胞活性，AnnexinV／PI法結(jié)果顯示各組含藥血清對胰島細(xì)胞的凋亡和壞死均有一定程度的抑制作用。李輝等［20］用由人生、黃芪、山藥、山茱萸、生地、天花粉、丹參、制大黃等組成的參芪復(fù)方C研究其對自發(fā)性2型糖尿病動物GK大鼠胰島β細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方能夠抑制GK大鼠胰島β細(xì)胞凋亡。此外，已被報道具有此作用的中藥復(fù)方還有木丹顆粒［21］、蓓人丹［22］、糖克煎劑［23］、益氣養(yǎng)陰法［24］、六黃合劑［25］、津力達(dá)顆粒［26］等。

2 中藥保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是指為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡方式，它不同于一般的細(xì)胞壞死過程。細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特點是染色質(zhì)濃集、胞膜皺縮和凋亡小體的形成，其生化特征是核酸內(nèi)切酶活化，染色質(zhì)在核小體間斷裂［27］。檢測細(xì)胞凋亡的常用方法有分子生物學(xué)方法，例如原位缺口翻譯法（ISNT）、流式細(xì)胞術(shù)（FCM）、脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記技術(shù)（TUNEL）；形態(tài)學(xué)方法，例如光鏡、電鏡、電泳法；免疫學(xué)方法等，以上方法均為細(xì)胞凋亡的研究提供了良好工具。目前，中藥抑制胰島β細(xì)胞凋亡方面的研究備受關(guān)注。本文將現(xiàn)已研究出具有抑制胰島β細(xì)胞凋亡的中藥進(jìn)行分類并總結(jié)其相關(guān)機(jī)制，主要分為多糖類、生物堿、黃酮類、萜類、皂苷類及其他成分類。

2.1 中藥多糖類成分保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的機(jī)制 多糖是由多個單糖聚合而成的大分子化合物，是中藥中常見活性成分之一。許多從中藥中提取的多糖成分具有抑制胰島β細(xì)胞凋亡的作用，其機(jī)制主要集中于以下幾個方面：①上調(diào)抗凋亡基因，抑制促凋亡基因的表達(dá)。張學(xué)軍等［28］研究表明枸杞多糖能降低H2O2誘導(dǎo)的胰島INS－1細(xì)胞凋亡，同時促進(jìn)INS－1細(xì)胞的胰島素分泌，其機(jī)制可能是通過促進(jìn)抗凋亡基因Bcl－2的表達(dá)，抑制促凋亡基因Bax和Caspase－3的表達(dá)，結(jié)果提示枸杞多糖具有保護(hù)H2O2誘導(dǎo)INS－1細(xì)胞凋亡的作用；②抑制細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，保護(hù)胰島組織。研究表明［14］，枸杞總多糖可明顯抑制2型糖尿病大鼠脾臟組織中IL－1β、IL－6、TNF－α蛋白的表達(dá)，同時減輕胰島損傷，結(jié)果提示枸杞多糖對胰島組織具有保護(hù)作用。③保護(hù)大鼠胰島β細(xì)胞脂毒性。胡陽黔等［29］研究表明黃芪多糖可以改善游離脂肪酸對胰島β細(xì)胞的脂毒性，其機(jī)制可能是黃芪多糖減少脂質(zhì)合成并促進(jìn)脂質(zhì)氧化，減少脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的蓄積從而起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。

2.2 中藥生物堿類成分保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的機(jī)制 生物堿是指一類來源于生物界（以植物為主）的含氮有機(jī)化合物，多數(shù)生物堿分子具有較復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，且氮原子在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，大多呈堿性，具有顯著的生理活性。鄔姍等［16］研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能改善胰島素抵抗和減少胰島β細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制凋亡相關(guān)蛋白ASK1表達(dá)有關(guān)。張保麗［30］的實驗結(jié)果表明，苦參堿可以提高INS－1細(xì)胞的增殖活性，促進(jìn)胰島素分泌，抑制INS－1細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與降低INS－1細(xì)胞內(nèi)丙二醛含量和提高其總抗氧化能力有關(guān)。還有研究表明［31］，小檗堿能抑制高糖高脂誘導(dǎo)的NIT－1細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與其上調(diào)bcl－2mRNA表達(dá)和抑制bax和caspase－3的mRNA表達(dá)有關(guān)。

2.3 中藥黃酮類成分保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的機(jī)制 黃酮類化合物是由兩個苯環(huán)通過一條三碳鏈連接而成的一類化合物，具有C6－C3－C6的基本骨架，大多數(shù)黃酮類化合物以2－苯基色原酮為基本母核。黃酮類化合物廣泛分布于植物界，是一類重要的天然有機(jī)化合物，也是中藥中一類重要的有效成分。槲皮素是一類黃酮類化合物，具有很強(qiáng)的生物活性和廣泛的藥理作用。金永亮等［32］的實驗結(jié)果證實了槲皮素具有較強(qiáng)的抗氧化能力及清除ROS作用，對β細(xì)胞氧化損傷致凋亡具有明顯的保護(hù)作用。桑葉總黃酮［33］能改善T2DM大鼠胰島素抵抗，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，上調(diào)Bcl－2／Bax比值，促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)，緩解胰島β細(xì)胞的凋亡。另有研究顯示［34］，葛根素、黃芪甲苷及其配伍可改善實驗性T2DM的糖脂代謝，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.4 中藥皂苷類成分保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的機(jī)制 皂苷是一類存在植物界的比較復(fù)雜的苷類化合物，許多中藥如人參、遠(yuǎn)志、柴胡等的主要成分都含有皂苷。人參皂苷Compound K（CK）是二醇組皂苷的腸道菌群代謝產(chǎn)物，它具有豐富的生物活性。顧劍［17］體外實驗采用高脂飲食聯(lián)合一次性腹腔注射STZ（100 mg·kg－1）誘導(dǎo)小鼠2型糖尿病模型，實驗結(jié)果顯示CK可以改善該模型糖脂代謝紊亂，增加胰島素分泌，減輕胰島素抵抗。還通過AMPK－JNK－線粒體凋亡途徑減少該模型胰島細(xì)胞凋亡，抑制凋亡相關(guān)蛋白Bax／Bcl－2、Cytchrome－c、Caspase－3的表達(dá)。體內(nèi)實驗采用棕櫚酸以及過氧化氫誘導(dǎo)小鼠MIN6細(xì)胞損傷模型，結(jié)果顯示CK可以顯著增加該模型細(xì)胞活性，下調(diào)Caspase－3蛋白表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡率。

2.5 中藥三萜類化合物保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的機(jī)制 三萜類化合物是一類基本母核由30個碳原子組成的萜類化合物，其結(jié)構(gòu)根據(jù)異戊二烯定則可視為6個異戊二烯單位聚合而成。王婧茹［35］觀察番石榴葉三萜化合物TPGLs和番石榴葉總?cè)茖NS－1胰島β細(xì)胞增殖的影響及作用機(jī)制。MTT實驗結(jié)果表明，三帖化合物能顯著促進(jìn)INS－1β細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與MafA、PDX－1、Insulin基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。三萜化合物能對抗INS－1細(xì)胞氧化損傷，對INS－1β細(xì)胞起到保護(hù)作用，機(jī)制可能與其抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生有關(guān)。

2.6 中藥其他類成分保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的機(jī)制 研究表明茶多酚［36，37］、賴氨大黃素［39］能抑制氧化應(yīng)激，減少胰島β細(xì)胞凋亡。還有研究顯示［40］茶多酚還能提高胰島素敏感性、抑制葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)載體、相關(guān)酶類如糖原合成酶的活性。國外有實驗研究顯示［41］抗糖尿病藥物EX－4（胰高血糖素樣肽－1的受體激動劑）能降低INS－1細(xì)胞TXNIP的表達(dá)，同時下調(diào)casepase－3及bax的表達(dá)，提示EX－4可抑制TXNIP的表達(dá)從而抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，另有實驗顯示［44］，EX－4還可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的胰島β細(xì)胞凋亡。

3 問題及展望

我國中醫(yī)中藥對胰島β細(xì)胞凋亡的研究起步較晚，隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥保護(hù)2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡的研究越來越多且更加深入，就其當(dāng)前研究現(xiàn)狀，本領(lǐng)域尚存在諸多問題：①中藥提取物和或有效部位成分多且復(fù)雜，考慮到其對分子靶點模型干擾較大，使用含藥血清雖然可以獲得中藥及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行2型糖尿病藥效學(xué)研究，但由于沒有完善的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，往往實驗結(jié)果重復(fù)性差；②胰島β細(xì)胞凋亡與2型糖尿病發(fā)生密切相關(guān)，涉及眾多的調(diào)節(jié)因子。中藥保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡具有整體性、綜合性、平衡性的優(yōu)勢，但是目前分子水平的研究多集中于某些因子量或蛋白的表達(dá)上，而且重復(fù)性較多，對中藥保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡機(jī)制缺乏整體性與系統(tǒng)性。

T2DM患者存在嚴(yán)重的胰島β細(xì)胞數(shù)量減少，胰島β細(xì)胞的數(shù)量取決于增殖、新生與凋亡細(xì)胞的比例。由于在活性氧簇、高糖、高游離脂肪酸以及高細(xì)胞因子等環(huán)境下，打破這一比例的動態(tài)平衡，使β細(xì)胞數(shù)量異常減少，其減少的主要原因是胰島β細(xì)胞凋亡。因此，如果能從中藥中找到維持正常胰島β細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)β細(xì)胞增殖、分化，減少其凋亡的中藥及中藥活性成分，有望從根本上轉(zhuǎn)變2型糖尿病的臨床進(jìn)程，保護(hù)胰島β細(xì)胞，這對T2DM的治療具有重要的臨床意義。未來研究應(yīng)更深入在機(jī)制和單體的研究，同時通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念雙向結(jié)合臨床和基礎(chǔ)研究資料，為發(fā)現(xiàn)有價值的可保護(hù)胰島β細(xì)胞凋亡的中藥活性成分提供試驗基礎(chǔ)和試驗依據(jù)，推動中藥的現(xiàn)代化，促進(jìn)中藥的國際化。

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Study on protective effect and mechanism of traditional Chinesemedicine on isletβ cell apoptosis in type 2 diabetesm odel

QIN Ding-mei1，F(xiàn)AN Yuan1，ZHOU Yi-ping2，LUO Min2，LIMa-lin1
（1．Yunan University of TCM，Kunming 650500，China；2．Kunming Medical University，Kunming 650500，China）

Type 2 diabetes，a complexmetabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia，is caused by a variety of etiology.The apoptosis of isletβcells is one of itsmain pathological basis，to research and develop new drugs for protecting isletβcells apoptosis has becoming a hot spot in this field.Recently，more and more traditional Chinesemedicine with protective effect on isletβcells apoptosis have been found.This paper reviewed the protective effects andmechanism of traditional Chinesemedicine on isletβcell apoptosis in type 2 diabetesmodel.

Traditional Chinesemedicine；Type 2 diabetesmellitus；βcell apoptosis；Protective effect；Mechanism

R285.5

A

2095－5375（2015）08－0464－004

國家自然科學(xué)基金項目（No.81360652）；云南省教育廳科學(xué)研究基金項目（No.2014J062）

秦定梅，女，研究方向：天然產(chǎn)物活性及機(jī)制研究，E－mail：13588307＠qq.com

李瑪琳，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥理學(xué)研究，Tel：13987637284，E－mail：limalinb＠vip.163.com