烏司他丁在治療除胰腺炎外的臨床應用進展

葉江浩，張軍安，焦海勝，虞和永，周素琴*

1.浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院，322000；2. 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院, 733000；3. 蘭州大學第二醫(yī)院，730000

1 前言

1909 年Beuer和Reich首次報道了人體尿液中存在一種胰蛋白酶抑制劑。最早商業(yè)化的產(chǎn)品就是烏司他丁，是從成年男性尿液中提取出來的一種糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑，能夠抑制胰蛋白酶，α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶等多種水解酶的活性。大量的研究表明，烏司他丁具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、抑制心肌抑制因子產(chǎn)生、清除氧自由基、抑制炎癥介質(zhì)過度釋放、改善人體微循環(huán)和組織灌注的作用。大量的臨床實踐已經(jīng)充分肯定了其在胰腺炎治療中的作用[1]1985年烏司他丁開始作為急性胰腺炎的治療藥物，在日本廣泛使用。烏司他丁。隨著臨床實踐的發(fā)展，烏司他丁在胰腺炎之外的應用研究也取得了重要的進展。本文將對烏司他丁在胰腺炎外的其他臨床研究進展作一綜述，以期對其臨床應用有所指導。

2 臨床應用

2.1 抗手術侵襲的作用 手術創(chuàng)傷使機體產(chǎn)生應激反應，釋放多種炎癥介質(zhì)，白細胞過度激活，對基底膜、血管內(nèi)皮和各組織器官造成傷害。手術創(chuàng)傷還使肝腎血流功能下降，代謝減慢，影響患者手術的預后效果。余劍波等應用烏司他丁對圍手術期控制性低血壓患者進行治療，在控制性低血壓開始前將烏司他丁20萬U溶于20ml 0.9%生理鹽水中靜注(約10min)，如控制性低血壓時間超過4h，可在控制性低血壓開始4h后追加一次，劑量方法同前[2]發(fā)現(xiàn)，烏司他丁通過抑制粒細胞彈性蛋白酶的升高以及纖維連接蛋白的下降，降低β-葡萄糖醛酸酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6和IL-8的生成和釋放，保護肝腎功能，從而對圍手術期控制性低血壓患者有保護作用。Zhang等應用烏司他丁降低食管癌患者術后并發(fā)癥，提高患者免疫預防能力。在術前3天和術后3天給予患者20萬U烏司他丁(溶于20ml生理鹽水)，每日一次[3]，發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能增強機體抗腫瘤反應，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，從而延長患者的生命和抑制腫瘤的復發(fā)。田昭濤等應用烏司他丁改善患者術后凝血功能，防止纖溶功能亢進，采用術后給予烏司他丁5000U/kg，分3次靜脈滴注[4]。使用烏司他丁后，可抑制術后炎癥因子釋放，抑制部分凝血因子功能，從而改善患者術后炎癥反應和保護血管內(nèi)皮細胞。儲勤軍等應用烏司他丁改善行開腹大手術老年患者術后炎癥細胞因子和認知功能，在麻醉誘導前 30 分鐘將烏司他丁20U溶于100ml生理鹽水中，20分鐘內(nèi)靜滴完畢，手術開始后以10U/h的速度持續(xù)微量泵泵入直至手術結束[5]，結果發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠抑制促炎性細胞因子的產(chǎn)生，降低手術創(chuàng)傷引起的應激性炎癥反應。同時通過精神測試評分與術前比較發(fā)現(xiàn)烏司他丁還可減少行腹部大手術老年患者術后認知功能障礙的發(fā)生。李國強等應用烏司他丁提高肝切除患者免疫功能，在術前1天，術后第1，3，5，7天給予20萬單位烏司他丁靜脈注射[6]。在治療中烏司他丁通過提高患者淋巴細胞數(shù)量，改善淋巴細胞尤其NK細胞的活性，從而促進機體免疫功能的恢復。Zhao等應用烏司他丁改善肝切除患者血糖功能，手術麻醉前靜脈滴注2500U/kg烏司他丁，藥物溶于20ml的生理鹽水中[7]。TNF-α和IL-6是組織損傷后影響胰島素抵抗的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠抑制炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6的生成和釋放，從而對肝切除患者血糖功能的改善有積極意義。

急性重癥膽管炎手術麻醉刺激可增加促炎因子的釋放，加重原有炎性反應。烏司他丁可改善手術刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低，防止手術刺激引起的內(nèi)臟器官與細胞的損傷以及改善休克時的循環(huán)狀態(tài)等。薛曉燕等在膽道手術中使用0.9%氯化鈉溶液100ml加烏司他丁20萬U靜脈滴注1次，其可改善腎臟微循環(huán)，對腎臟有保護作用[8]。郭平選等在膽管炎手術麻醉前5min內(nèi)經(jīng)靜脈注入含5000U/kg烏司他丁的生理鹽水溶液100ml，藥物滴注完畢麻醉開始[9]。研究表明，烏司他丁可有效的控制TNF-α、IL-6、IL-8的合成釋放，提高機體抗手術侵襲的能力，減輕炎癥反應進一步發(fā)展，從而降低手術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.2 抗休克治療 休克是機體有效循環(huán)血容量減少，組織灌注不足，引起缺血缺氧以及隨之發(fā)生的細胞代謝紊亂和功能受損。此時，機體內(nèi)出現(xiàn)大量毒素，細胞溶酶體膜破壞，釋放出各種水解酶，從而使重要臟器發(fā)生大范圍嚴重損傷。鐘德福等在感染性休克正常規(guī)治療基礎上，首先應用烏司他丁20萬U加入生理鹽水30ml中靜脈推注，再用烏司他丁100萬U持續(xù)微量泵入，速度5萬U/h，連用7天[10]。發(fā)現(xiàn)烏司他丁通過上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子，減輕了感染性休克患者的全身炎性反應，降低了多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率。嚴重燒傷休克后，有大量炎性細胞在微循環(huán)中聚集，機體釋放大量炎性介質(zhì)，從而引起炎性反應。炎性反應有兩面性，適當?shù)难仔苑磻獙C體有保護作用，但反應過強就會對機體產(chǎn)生危害。程海波等在治療大面積燒傷患者休克早期時，給予烏司他丁10萬U，靜脈滴注，每日一次，連續(xù)4天[11]。發(fā)現(xiàn)烏司他丁能夠顯著抑制機體過度的炎性反應，減少氧自由基釋放，降低血清超氧化物岐化酶消耗，從而減輕創(chuàng)傷對機體器官的損傷，使全身炎性反應控制在一個適度范圍?；颊咝菘藭r極易發(fā)生腎功能衰竭，而評價休克患者搶救成敗又很大程度上取決于腎功能恢復情況。丁梯杰等治療創(chuàng)傷性休克患者時，在術中及術后第 1， 2，3，4，5天給予烏司他丁10萬U溶于生理鹽水20ml中，每8 h 靜注1次[12]。研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠改善休克后的微循環(huán)和組織灌注，通過防止腎血流量減少產(chǎn)生利尿和增加腎小球濾過率的作用，從而促進患者腎功能恢復。

2.3 治療膿毒癥 膿毒癥是由感染引起的全身炎性反應綜合癥，常伴發(fā)器官功能障礙。在膿毒癥的病理生理過程中細胞因子起決定性的作用。烏司他丁能夠抑制過度的炎癥反應，減少組織細胞的損傷，改善微循環(huán)和組織灌流。這些藥理作用符合膿毒癥的主要治療原則，因此烏司他丁適用于膿毒癥的搶救治療。方強等對重癥膿毒癥患者治療時，從入院即給予烏司他丁針劑20萬U溶于50ml生理鹽水，用微量注射泵靜脈注射持續(xù)1小時，2次/天，連續(xù)應用5天[13]。Kamad等在治療膿毒癥時，入院即給予烏司他丁針劑20萬U溶于250ml生理鹽水，用微量注射泵靜脈注射持續(xù)1小時，2次/天，連續(xù)應用5天[14]。發(fā)現(xiàn)這兩種方法都能有效降低膿毒癥患者的病死率。在治療時，烏司他丁并沒有抑制和殺滅病原微生物的能力，它只在正確抗感染支持治療的基礎上加以應用，才能發(fā)揮抑制過度炎癥反應，保護與改善臟器功能的作用。

2.4 重度有機磷中毒中的應用 重度有機磷中毒除膽堿酯酶活性下降外，一些炎癥因子也參與了發(fā)病過程，誘發(fā)加重全身炎癥反應綜合癥，導致多臟器功能衰竭。張?zhí)煸龅仍谥委熤囟扔袡C磷中毒全身反應綜合癥時，加入烏司他丁10萬U，加生理鹽水100ml，靜脈滴注，連用5天[15]。發(fā)現(xiàn)烏司他丁具有抑制炎癥因子的作用，從多個環(huán)節(jié)有效地控制了全身炎癥反應綜合癥的發(fā)展及向多器官功能衰竭的轉(zhuǎn)化，從而減少多器官功能障礙的發(fā)生，降低重度有機磷中毒的死亡率。王華等在治療急性有機磷中毒時，用烏司他丁120萬U/天，納洛酮3.2mg/天，均使用微量泵泵入[16]。治療中納洛酮對中毒的膽堿酯酶有重要的活化作用，對未中毒的膽堿酯酶有保護作用，對大腦和心臟有保護作用，在防止繼發(fā)損傷，改善預后方面有顯著的效果。說明烏司他丁和納洛酮聯(lián)合治療急性有機磷中毒有重要的意義。

2.5 重型顱腦損傷中的應用 顱腦損傷后血漿內(nèi)皮素會有不同程度升高。內(nèi)皮素參與顱腦損傷后的病理發(fā)展過程，病情越重內(nèi)皮素水平越高，恢復期內(nèi)皮素水平則趨于正常。內(nèi)皮素是機體在嚴重缺血、缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生的一種內(nèi)源性因子，具有強烈縮血管效應；刺激機體產(chǎn)生自由基，破壞生物膜，使膜穩(wěn)定性、通透性改變導致腦水腫。烏司他丁為人體內(nèi)一種內(nèi)源性物質(zhì)，對炎性介質(zhì)升高導致的一些臨床癥狀有較好的治療效果。張銀清和Hui等分別在治療重型顱腦損傷患者時，于入院當天至第7天將烏司他丁20萬U加入生理鹽水30ml微泵靜注，2次/天[17,18]。研究表明，烏司他丁能夠改善顱腦損傷后的低灌注，減輕腦組織缺氧缺血，保護血管內(nèi)皮功能，減少內(nèi)皮素的產(chǎn)生和釋放，并且有降低消化道出血發(fā)生的概率，改善患者的預后。

2.6 在心肺復蘇中的應用 在心肺復蘇前的循環(huán)衰竭和心肺復蘇后的再灌注使機體承受缺血、缺氧、再灌注損傷的雙重打擊。在這種情況下，線粒體損傷導致能量代謝障礙；缺血再灌注時導致大量自由基的生成；炎性介質(zhì)不平衡和白細胞釋放彈性蛋白酶。韓智群等在對心跳、呼吸驟?；颊咧委煏r，早期靜脈給予烏司他丁2次(10萬U/次) ：第1次在靜脈注射腎上腺素后立即使用；10min后再重復1次[19]。研究表明，烏司他丁能夠在早期遏制心肺復蘇過度應激反應，使炎性介質(zhì)重新達到平衡，減輕組織細胞損傷，從而改善復蘇效果。韓智群還認為使用首劑負荷劑量加持續(xù)靜脈點滴維持量給藥，有可能取得更好的療效。

2.7 對酒精性肝炎的保護 酒精性肝炎的發(fā)病機制與炎癥、細胞因子、TNF－α有關。烏司他丁是一種廣譜酶抑制劑，能抑制和降低炎癥反應時過度分泌TNF－α的作用。在一定程度上起到減輕各種蛋白酶與炎癥介質(zhì)對肝臟的損害，避免全身炎癥反應綜合征進一步向多器官功能障礙綜合癥的發(fā)展。Okubo等采用連續(xù)14天靜脈滴注30萬U/天烏司他丁，聯(lián)合粒細胞凈化療法可以非常有效地減少細胞因子及中性粒細胞彈性蛋白酶，改善一般狀況的重癥酒精性肝炎病人[20]。

2.8 在體外循環(huán)方面的應用 體外循環(huán)過程中機體血液與異物接觸和心肌缺血再灌注損傷等因素的影響，會導致機體免疫系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生過量的炎癥因子，導致重要器官的不同程度的損傷。曾慶玲等對室間隔缺損的嬰幼兒行心內(nèi)直視手術時，將烏司他丁20000U/kg溶解在10ml生理鹽水，在主動脈插管前經(jīng)外周靜脈推注半量，剩余部分加入預充液[21]。發(fā)現(xiàn)應用烏司他丁會促進CD4+、CD45+T細胞向調(diào)節(jié)性T細胞的分化，從而下調(diào)機體的炎癥水平，對患兒的肺功能起保護性作用。孟保英等在行嬰幼兒體外循環(huán)室間隔缺損修補術時，注入含5000U/kg烏司他丁的心臟停搏液[22]。研究表明，烏司他丁對于降低炎性介質(zhì)IL-6和IL-8有明顯作用，對于消除自由基、防止心臟直視手術中心肌再灌注損傷有明顯作用。伍長學等在行心臟瓣膜置換術時，靜脈注射20000U/kg烏司他丁，分別于手術開始時、主動脈阻斷前2min、手術結束前2min各給予1/3劑量[23]。研究表明，烏司他丁對瓣膜置換圍術期患者的腎臟具有一定的保護作用，這可能與抑制體外循環(huán)期間缺血缺氧、缺血再灌注以及炎癥反應對腎臟的損害有關。

3 小結

大量的臨床研究表明，烏司他丁除了對急性胰腺炎有治療作用外，還在圍手術期、抗休克、膿毒癥、有機磷中毒、重型顱腦損傷、心肺復蘇、肝臟疾病和體外循環(huán)保護方面都有治療意義。通過文獻綜述發(fā)現(xiàn)，臨床使用中醫(yī)生主要圍繞烏司他丁能夠抑制炎癥反應這一特點來展開治療。烏司他丁一般的治療劑量為10～30萬U/天，治療周期5～7天。也有超劑量的用藥的情況，如烏司他丁與納洛酮合用治療急性有機磷中毒時，烏司他丁劑量為120萬U/天。目前在臨床上超劑量或超適應證使用烏司他丁都取得了一定的效果，但也存在著風險，建議廠家深入開展相關研究并完善藥品說明書，從而規(guī)范醫(yī)生對烏司他丁的臨床使用。烏司他丁從人體內(nèi)提取，沒有免疫原性，安全性較高。Nishise研究發(fā)現(xiàn)應用烏司他丁對患兒無明顯毒副作用，它能夠增加機體具有抗炎效果的IL-l0水平的表達，對機體起保護性作用[24]。炎癥反應是所有疾病的基本病理反應，預示著烏司他丁的適應證可能十分廣泛。隨著臨床研究不斷增加、深入，相信烏司他丁的應用前景將更加廣闊。

[1] 熊偉, 楊勇, 董科, 等. 烏司他丁預防ERCP術后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的臨床研究[J]. 藥品評價, 2013, 10(2)： 40-42.

[2] 余劍波, 姚尚龍. 烏司他丁對圍手術期控制性低血壓患者影響的臨床研究[J]. 中國急救醫(yī)學, 2007, 27(1)： 30-33.

[3] Zhang L, Wang N, Zhou S et al. Preventive effect of ulinastatin on postoperative complications, immunosuppression, and recurrence in esophagectomy patients[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11： 84.

[4] 田昭濤, 馮慧遠, 李慧麗, 等. 烏司他丁對術后炎癥反應和血液高凝狀態(tài)的影響機制研究[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志, 2014, 24(4)： 853-856.

[5] 儲勤軍, 謝廣倫, 賈真。烏司他丁對行開腹大手術老年患者術后炎癥因子和認知功能的影響[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2011, 27( 4) ： 446-447.

[6] 李國強, 王學浩, 孫培成, 等. 烏司他丁對肝切除病人圍手術期免疫功能的影響. 中華肝膽外科雜志, 2002, 8(1)： 58-60.

[7] Zhao G, Zhu Y, Yu D, et al. The effect of ulinastatin on hyperglycemia in patients undergoing hepatectomy[J]. J Surg Res, 2015, 193(1)： 223-228.

[8] 薛曉燕, 陳顯玲. 膽管手術中使用烏司他丁的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學, 2011, 23(2)： 220-221.

[9] 郭平選, 高維東, 張建新. 烏司他丁對膽石癥并重癥膽管炎手術患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2008, 48( 2)： 74-75.

[10] 鐘德福, 徐強. 大劑量烏司他丁治療感染性休克臨床觀察[J]. 臨床合理用藥, 2011, 4( 8A)： 41-42.

[11] 程海波, 唐會杰, 張濤, 等. 烏司他丁對大面積燒傷休克期治療的臨床研究[J]. 中國基層醫(yī)藥, 2006, 13(8)： 1330-1331.

[12] 丁梯杰, 林德謙, 曾云記. 烏司他丁對創(chuàng)傷性休克患者手術后腎功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志, 2007, 16(14)： 1914-1915.

[13] 方強, 陳樸. 烏司他丁對重癥膿毒癥患者的療效及其作用機制的研究[J]. 中國抗感染化療雜志, 2005, 5(1)： 13-15.

[14] KAMAD DR, BHADADE R, VERMA PK et al. Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis： a multicenter randomized controlled study[J]. Intensive Care Med, 2014, 40(6)： 830-838.

[15] 張?zhí)煸? 任佳, 張合風. 烏司他丁在重度有機磷中毒全身反應綜合征中的應用[J]. 中原醫(yī)刊, 2005, 32(16)： 34-35.

[16] 王華, 張付軍. 烏司他丁聯(lián)合納洛酮在急性有機磷農(nóng)藥中毒治療中的應用[J]. 中國醫(yī)學工程, 2012, 20(6)： 153-153.

[17] 張銀清, 陳漢民, 廖圣芳, 等. 烏司他丁在重型顱腦損傷中的應用價值研究[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 2005, 33(6)： 697-698.

[18] HUI L, SHEN F, CHANG H, et al. Effectsof ulinastatin on cerebral oxygen metabolism and CRP levels inpatientswithseveretraumatic brain injury[J]. Exp Ther Med, 2014, 7(6)： 1683-1686.

[19] 韓智群, 林冬平, 劉麗君, 等. 烏司他丁在心肺復蘇中的臨床應用. 中國急救醫(yī)學, 2006, 26(5)： 387-388.

[20] OKUBO K, YOSHIZAWA K, OKIYAMA W, et al. Severe alcoholichepatitis with extremely high neutrophil count successfully treated by granulocytapheresis[J]. Intern Med, 2006, 45( 3)： 155-158.

[21] 曾慶玲, 唐培佳, 徐月秀, 等. 烏司他丁在嬰幼兒體外循環(huán)時的抗炎和肺功能的保護作用[J]. 中國循環(huán)雜志, 2014, 29(10)： 819-822.

[22] 孟保英, 王元祥, 潘曉蘭, 等. 烏司他丁自體血冷心臟停搏液對體外循環(huán)未成熟心肌保護作用的研究[J]. 中國體外循環(huán)雜志, 2013, 11(4)： 235-237.

[23] 伍長學, 楊惠, 肖錫俊, 等. 烏司他丁對瓣膜置換術患者腎臟的保護作用[J]. 中國心血管病研究雜志, 2005, 3(10)： 733-735.

[24] NISHISE S, SATE T, SASAKI Y, et a1. Production of interleukin-10 by combining a granulocyte and monocyte adsorption carrier with ulinastatin[J]. TherApher Dial, 2012, 16(5)： 449-455.